Mutationen von kardialen CA2+ -regulatorischen Proteinen als Ursache für die Entstehung von ventrikulären Tachyarrhythmien

• Antragsteller: Professor Dr. Uwe Kirchhefer
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5437421

Störungen in der myozellulären Calcium (Ca2+)-Homöostase spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von ventrikulären Tachykardien. Oft liegt diesen eine getriggerte Aktivität zugrunde, die die Auswirkung einer intrazellulären CA2+-Überladung und der Entstehung von späten Nachdepolarisationen ist. Verschiedene Mechanismen können zu einer intrazellulären Ca2+Überladung mit dem Entstehen von Ca2+-Wellen im Zytoplasma führen. So kann eine gestörte Ca2+-Homöostase des sarkoplasmischen Retikulums (SR) zu der Entstehung von Ca2+-Überladungen beitragen. Dies kann prinzipiell auf einer vermehrten Ca2+-Aufnahme in das SR (durch SERCA2a und Phospholamban, PLB)oder auf einer vermehrten Speicherung /Freisetzung im SR (an Calsequestin, FKBP 12.6, Triadin und Junctin) beruhen. Auch Mutationen im RyR2-Gen beispielsweise führen zu einer vermehrten basalen Aktivität und Ca2+-Freisetzung aus dem SR. Das Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist einen systematische Untersuchung von Mechanismen, die zu einer gestörten Ca2+-Homöostase des SR führen. Es sollen in einem integrativen Ansatz bei Patienten mit idiopathischen, ventrikulären Tachykardien Mutationen in zwei wichtigen Regulatorgenen der Ca2+-Homöostase ds SR (CASQ2 und CALR) identifiziert, funktionell charakterisiert und darüber hinaus mittels Mutagenese Struktur-Funktions-Untersuchungen in diesen Genen durchgeführt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Joachim Neumann; Professor Dr. Eric Schulze-Bahr