Untersuchung von albumin-gekoppelten Medikamenten in der Behandlung entzündlicher Erkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im zweiten Förderungsabschnitt des Projekts wurde der Nachweis der Spaltbarkeit der Dexamethason-Albumin Konstrukte erbracht. Mittels funktioneller Tests konnte nachgewiesen werden, dass die Konstrukte Dexamethason in Zellen freisetzen. TNF- stimulierte synoviale Fibroblasten (SF) von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) sezernieren nach Zugabe von Dexamethason-Albumin Konjugaten sowie Dexamethason reduzierte Mengen aktives MMP-9. Die Prüfung der Wirksamkeit der Dexamethason- Konstrukte in Tiermodellen der RA zeigte im SCID-Maus Modell, dass die Dexamethason-Konstrukte die Invasion der implantierten RASF in den Knorpel reduziert, jedoch keine bessere Wirksamkeit im Vergleich zu Dexamethason aufwiesen. Im Modell der Kollageninduzierten Arthritis zeigte sich, dass das Konstrukt, in dem Dexamethason über einen säurelabilen Linker an Albumin gebunden war, etwas effektiver als das Glucuronid Konjugat war, aber weniger effektiv als Dexamethason. Die Glukokortikoid-vermittelten Gewichtsveränderungen jedoch bei gleichen Konzentrationen weniger ausgeprägt waren. Die Daten weisen somit auf (i) die Effektivität der Dexamethason-Konstrukte, (ii) die ähnlich schnelle Wirksamkeit der Konstrukte obwohl erst die Aufnahme und Spaltung der Konstrukte erfolgen muss und (iii) auf die möglicherweise reduzierten Glukokortikoid-vermittelten Nebenwirkungen durch eine Kopplung von Dexamethason an Albumin hin.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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High-resolution molecular analysis for research in rheumatology. Curr Rheumatol Rep. 2006 Feb;8(1):1-2
Hashimoto A, Tarner IH, Gay RE, Müller-Ladner U, Gay S, Neumann E
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Analysis of vascular gene expression in arthritic synovium by laser-mediated microdissection. Arthritis Rheum. 2007 Apr;56(4):1094-105
Hashimoto A, Tarner IH, Bohle RM, Gaumann A, Manetti M, Distler O, Steinmeyer J, Ulfgren AK, Schulz A, Gay S, Müller-Ladner U, Neumann E
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Genotyping of synovial fibroblasts: cDNA array in combination with RAP-PCR in arthritis. Methods Mol Med. 2007; 135:377-91
Neumann E, Judex M, Gay S, Müller-Ladner U
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Laser capture as a tool for analysis of gene expression in inflamed synovium. Methods Mol Med. 2007; 135: 91-104
Müller-Ladner U, Judex M, Neumann E, Gay S
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Serum albumin leads to false-positive results in the XTT and the MTT assay. BioTechniques 43, 178-182 (2007)
Funk D, Schrenk H-H, Frei E
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Albumin conjugates containing a glucuronide linker. EP 1 625 854 B1, 15.10.2008
Frei, E., Schrenk, H-H., Fiehn, C., Kremer, P., Breuer, A.
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Targeted drug delivery by in vivo coupling to endogenous albumin: an albumin-binding prodrug of methotrexate (MTX) is better than MTX in the treatment of murine collagen-induced arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2008 67, 1188-1191
Fiehn C, Kratz F, Sass G, Mueller-Ladner U, Neumann E
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Entwicklung von Polymer-Wirkstoff Konjugaten zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und Bildung von DNA-Addukten während entzündlicher Prozesse. Dissertation, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Gesamtfakultät, Universität Heidelberg, 2010
Dorothee Funk
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Native albumin for targeted drug delivery. Expert Opin. Drug Deliv. 7(8), 915-925.(2010)
Neumann E., Frei E., Funk D., Becker MD., Schrenk HH., Müller-Ladner U., Fiehn C.
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Development of a novel polyethylene glycol-corticosteroidconjugate with an acid-cleavable linker. Journal Drug Target. 19, 434-435 (2011)
Funk D., Schrenk HH., Frei E.
