A randomized trial of the European and American Osteosarcoma Study Group to optimize treatment strategies for resectable osteosarcoma based on histological response to preoperative chemotherapy (EURAMOS).
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Osteosarkom, obwohl der häufigste bösartige Knochentumor, ist mit nur 2-3 Erkrankungen pro Million Menschen und Jahr eine seltene Krebserkrankung, die hauptsächlich Jugendliche und junge Erwachsene betrifft. Unbehandelt oder wenn ohne Chemotherapie rein operativ behandelt wird, bilden sich rasch tödliche Tochtergeschwülste (Metastasen), besonders in der Lunge. Mit der derzeitigen Standardtherapie aus Chirurgie sowie vor und nach Operation eingesetzter Chemotherapie sind 60%-70% der Betroffenen heilbar, bei schlechtem Ansprechen des Osteosarkoms auf die präoperativ eingesetzte Therapie allerdings deutlich weniger. Im Bestreben, die weltweit seit den 1980er Jahren stagnierende Heilungsrate zu verbessern, taten sich vier der weltweit führenden Osteosarkom-Studiengruppen in der Europäisch-Amerikanischen Osteosarkom-Studie EURAMOS-1 zusammen. In dieser gemeinsamen Studie wurden über die aus Methotrexat, Adriamycin und Cisplatin bestehende Standard-Chemotherapie (MAP) hinausgehende Ansätze untersucht. Möglich wurde dies dank Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft und vieler weiterer internationaler Förderer. Gemeinsam gelang es so, von 2005 bis 2011 aus 326 kooperierenden Einrichtungen in 17 Ländern 2.260 Patienten für die Studienteilnahme zu gewinnen - bei weitem die größte jemals bei dieser Erkrankung durchgeführte Studie. Studien zu seltenen Erkrankungen scheitern immer wieder zu geringen Patientenzahlen. EURAMOS-1 hat bewiesen, dass es trotz vieler Hemmnisse möglich ist, dieses Hindernis durch internationale Kooperation zu überwinden. Angesichts der gleichzeitig stattfindenden Verschärfung der Rahmenbedingungen für klinische Studien mag durchaus überraschend anmuten, dass eine Studie in einem derart komplexen multinationalen Verbund erfolgreich durchgeführt werden konnte. Es ergaben sich aber hieraus auch Chancen, an der Weiterentwicklung der in der Europäischen Union geltenden europäischen Regeln für klinische Studien mitwirken zu können. In EURAMOS-1 wurde zum einen im randomisierten Vergleich versucht, die ohnehin schon relativ niedrigere Rückfallquote der Patienten mit gutem Tumoransprechen auf präoperative Chemotherapie durch eine anschließende Erhaltungstherapie mit pegyliertem Interferon alpha-2B (IFN) weiter zu senken. Zusammenfassend ließ sich für MAP plus IFN gegenüber der Kontrollgruppe, die MAP allein erhielt, kein statistisch fassbarer Vorteil belegen. Die Interpretation der Studienergebnisse wird dadurch erschwert, dass ein Teil der Patienten, die der Randomisierung zugestimmt hatten und zu MAP plus IFN randomisiert worden waren, letztlich kein oder nur wenig IFN erhielt. In der Hochrisiko-Gruppe der Patienten mit schlechtem Tumoransprechen auf die präoperative MAP-Chemotherapie wurde eine postoperative Therapieerweiterung und -intensivierung um hochdosiertes Ifosfamid und Etoposid (MAPIE) randomisiert mit der unveränderten Therapiefortsetzung mit MAP verglichen. Anders als erhofft ergab sich unter der intensivierten MAPIE-Therapie keine Verbesserung der Heilungsrate, wohl aber mehr akute Toxizität und auch eine höhere Anzahl an sekundären Leukämien. EURAMOS-1 beweist am Beispiel des Osteosarkoms, dass im multinationalen Kontext durchgeführte, prospektive, randomisierte Studien zu seltenen Erkrankungen erfolgreich durchgeführt und abgeschlossen werden können. Die Studienergebnisse sprechen trotz der hohen prognostischen Vorhersagekraft des Tumoransprechens auf präoperative Chemotherapie nicht dafür, die Zusammensetzung der post-operative Chemotherapie von diesem Parameter abhängig zu machen. MAP (Methotrexat, Adriamycin, Cisplatin) bleibt beim Osteosarkom ein internationaler Therapiestandard.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Pan-European Sarcoma Trials: Moving Forward in a Climate of Increasing Economic and Regulatory Pressure. Sarcoma, Vol. 2007, Article ID 76405, 7 pages.
Carrle D., Dantonello T., Bielack S.S.
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International collaboration is feasible in trials for rare conditions: the EURAMOS experience. In: Pediatric and Adolescent Osteosarcoma. Cancer Treatment and Research, Vol. 152. 2010, pp. 339-353.
Marina N, Bielack S, Whelan J, Smeland S, Krailo M, Sydes MR, Butterfass-Bahloul T, Calaminus G, Bernstein M.
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Workshop Report on the European Bone Sarcoma Networking Meeting: Integration of Clinical Trials with Tumor Biology. Journal of Adolescent and Young Adult Oncology. Vol. 1. 2012, Issue 3, pp. 118-123.
Thomas D.M., Wilhelm M., Cleton-Jansen A.M., Dirksen U., Entz-Werlé N., Gelderblom H., Hassan B., Jürgens H., Koster J., Kovar H., Lankester A.C., Lewis I.J., Myklebost O., Nathrath M.H.M., Picci P., Whelan J.S., Hogendoorn P.C.W., Bielack S.
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e-GrandRound: Recent trials in osteosarcoma and their implications for future studies. Cancer World, Vol. 2012, Issue 48, pp. 13-20.
Bielack S.
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Workshop report on the 2nd Joint ENCCA/EuroSARC European bone sarcoma network meeting: integration of clinical trials with tumour biology. Clinical Sarcoma Research Vol. 4. 2014: 4.
Bielack S. et al.
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EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment. Annals of Oncology, Vol. 26. 2015, Issue 2, Pp. 407-414.
Whelan J.S., Bielack S.S., et al.
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Methotrexate, Doxorubicin, and Cisplatin (MAP) Plus Maintenance Pegylated Interferon Alfa-2b Versus MAP Alone in Patients With Resectable High-Grade Osteosarcoma and Good Histologic Response to Preoperative MAP: First Results of the EURAMOS-1 Good Response Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Oncology, vol. 33. 2015, no. 20, pp. 2279-2287.
Bielack S.S., et al.
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Osteosarcoma: Current Treatment and a Collaborative Pathway to Success. Journal of Clinical Oncology, vol. 33. 2015, no. 27, pp. 3029-3035.
Isakoff M.S., Bielack S.S., Meltzer P., Gorlick R.
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Targeting Osteosarcoma: What is the difference between adult and paediatric patients? EMJ Oncology, Vol 3.2. 2015, pp. 74-75.
Bielack S.
