Charakterisierung des neuen kardialen Sarkomerproteins Calsarcin-1 im "knock-out"-Modell der Maus in vivo

• Antragsteller: Professor Dr. Norbert Frey
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5433097

In den letzten Jahren konnten eine Reihe von Genen identifiziert werden, die eine dilatative, hypertrophische oder restriktive Kardiomyophathie verursachen. Interessanterweise handelte es sich bei allen drei Kardiomyopathieformen vor allem um Mutationen in Genen, die für sarkometrische Proteine oder Proteine des Zytoskleletts kodieren. Wir konnten kürzlich mit den "Calsarcinen" eine neue Familie sarkomerischer Proteine beschreiben, welche an der Z-Scheibe, also der Schnittstelle zwischen Sarkomer und Zytosklelett, lokalisiert sind. Auf molekularer Ebene zeigte sich, dass Calsarcin-1 sowohl mit Molekülen der Signaltransduktion, wie der in der Entstehung der Myokardhypertrophie bedeutsamen Phosphatase Calcineurin, als auch mit sarkomerischen Strukturproteinen wie a-Actinin, g-Filamin und T-Cap/Telethonin direkt interagiert. Dieser Befund erscheint insofern von besonderem Interesse, als jüngst postuliert wurde, dass sich der kardiale Dehnungsrezeptor ebenfalls in der ZScheibe befindet und möglichereise eine kritische Rolle in der Pathogenese von Herzmuskelerkrankungen spielt. In dem beantragten Projekt wollen wir daher mittels eines von uns generierten Maus "knock-out"-Modells die Rolle von Calsarcin-1 in vivo klären. Die detaillierte molekulare, morphologische und funktionelle Untersuchung des Phänotyps sollte es ermöglichen, neue Erkenntnisse über das komplexe Zusammenspiel der verschiedenen Z-Scheiben-Proteine im intakten Organismus zu gewinnen. Ferner erwarten wir, einen Beitrag zum Verständnis der Rolle des Sarkomers in der Signaltransduktion der Herzmuskelzelle leisten zu können. Schließlich geben die bisherigen Daten zu der Hoffnung Anlaß, dass die Analyse Calsarcin-1-defizienter Mäuse auch neue Erkenntnisse über die Entstehung von Herzmuskelerkrankungen erlauben könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen