Chemoenzymatische Syntheseansätze zu neuen Maytansin-Antibiotika

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Kirschning
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2006
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5428193

Das vorgestellte Projekt befaßt sich mit der chemoenzymatischen Synthese von makrocyclischen Analoga der Maytansinoide. Diese ansacyclisch aufgebauten Makrolactam-Antibiotika besitzen starke antitumorale Wirkung und gelangten bis zu klinischen Untersuchungen der Phase II. Es ist zunächst geplant, verschiedene als N-Acetylcysteaminester (SNAC) aktivierte Polyketidfragmente, die als Polyketidsynthase-gebundene Zwischenstufen der Biosynthese von Maytansinoiden postuliert werden, zu synthetisieren. Als herausforderndste Syntheseziele sind die beiden möglichen Isomere des acyclischen Proansamitocins, derivatisiert als Cysteaminester, anvisiert. Die Syntheseprodukte sollen dem Polyketidsyntheseapparat, der für die Biosynthese von Proansamitocin verantwortlich ist, zugeführt werden. Ziel dieser Arbeiten ist ein genaueres Verständnis für die Substratspezifität von Polyketidsynthasen und vor allem für Macrolactamcyclasen zu erhalten. Das für das Projekt nötige enzymatische Werkzeug liegt in der Arbeitsgruppe von H. G. Floss an der University of Washington (Seattle, USA) vor. Bei ausreichender Akzeptanz dieser Syntheseprodukte, werden weitere, strukturell von der Naturstoffklasse abweichende Fragmente präpariert, um über den Polyketidsyntheseapparat zu Derivaten der Maytansinoide zu gelangen. Diese neuen Strukturanaloga werden zusätzlich auf ihre biologischen Wirkungen geprüft (Gesellschaft für Biotechnologische Forschung, Braunschweig).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen