Molekulare Charakterisierung von Zielstrukturen der Autoimmunität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mittels kombinatorischer Antikörperbibliotheken
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei der rheumatoide Arthritis (RA) als der häufigsten entzündlich-rheumatischen Gelenkerkrankung ist an der fortschreitenden Gelenkzerstörung eine immunologische Fehlerkennung von Gelenkstrukturen beteiligt, die. u.a zu IgG-Autoantikörperbildungen gegen das knorpelspezifische Typ II Kollagen (CII) fuhrt. Im Projekt konnte erstmalig gezeigt werden, dass das CII durch das Enzym Peptidylarginindeiminase (PAD) posttranslational modifiziert werden kann. Für dieses Enzym, das durch die Katalyse von Deiminierungsreaktionen zur Umwandlung von Argininresten in Citrullin fuhrt, ist bereits bekannt, dass es im Rahmen von Entzündungsprozessen aus Granulozyten und Makrophagen in die Gelenkflüssigkeit freigesetzt werden kann. Der in unseren Studien geführte erstmalige Nachweis von citrulliniertem CII in Immunpräzipitaten von RA-Gelenkflüssigkeiten zeigt darüber hinaus, dass Arginindeiminierungen des CII im entzündeten Gelenkkompartiment tatsächlich in vivo erfolgen. Die PAD-induzierte CII-Modifikation ist dabei mit einer veränderten Erkennung dieser Knorpel matrixkomponente durch das Immunsystem verbunden. So belegen Untersuchungen von Patienten in initialen Erkrankungsstadien der RA, dass bereits früh im Krankheitsverlauf IgG Autoantikörper mit Spezifität für ein arthritogenes CII-Epitop bei 17% der Patienten im peripheren Blut nachweisbar sind; zum gleichen Zeitpunkt jedoch die Nachweishäufigkeit von Autoantikörpem gegen das entsprechende, aber citrullin-modifizierte CII Epitop schon bei über 40% liegt. Diese Befunde weisen daraufhin, dass die immunologische Toleranz für das nicht modifizierte CIIAutoantigen strikter kontrolliert ist als für seine posttranslational modifizierten Varianten. Darüber hinaus konnten überraschender Weise Kreuzreaktivitäten der Autoantikörper zwischen citrulliniertem CII und dem natürlichen CII nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse implizieren die Möglichkeit, dass die Entstehung kreuzreaktiver Antikörper gegen modifiziertes "Selbst" infolge der durch PAD im Gelenkkompartiment induzierten Citrullinierung die natürliche immunologische Autotoleranz für das knorpelspezifische Strukturprotein CII brechen und nachfolgend zu chronischen, gegen den Gelenkknorpel gerichteten, adaptiven Immunantworten Anlaß geben kann. Modellhaft konnte die arthritisauslösende Wirkung von Antikörpern gegen distinkte citrullinierte CII-Determinanten in entsprechenden murinen Transferexperimenten im Rahmen einer internationalen Kooperation nachgewiesen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Burkhardt H, Hüffmeier U, Spriewald B, Böhm B, Rau R, Kallert S, Engström A, Holmdahl R, Reis A. Association between protein tyrosine phosphatase 22 variant R620W in conjunction with the HLA-DRB1 shared epitope and humoral autoimmunity to an immunodominant epitope of cartilage-specific type II collagen in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 54: 82-89 (2006)
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Eipel C, Kidess E, Abshagen K, LeMinh K, Menger MD, Burkhardt H, Vollmar. Antileukoproteinase protects against NFKB-dependent inflammatory liver injury, but fails to block apoptosis-driven lethality in the response of D-galactosamine-sensitized mice to lipopolysaceharide. Br J Pharmcol. 151:406-413 (2007)
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l Burkhardt H, Sehnert B, Bockermann R, Engström Ä, Kalden JR, Holmdahl R. Humoral immune response to citrullinated collagen type II determinants in early rheumatoid arthritis. Eur. J. Immunol. 35: 1643-1652 (2005)
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Nandakumar KS, Bajtner E, Hill L, Böhm B, Rowley MJ, Burkhardt H. Holmdahl R. Arthritogenic antibodies specific for a major type II collagen triple helical epitope bind and destabilize cartilage independent of inflammation. Arthritis Rheum.: in press (2007)
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Sehnert B, Gierer P, Ibrahim S, Kühl A, Voll R, Nandakumar KS, Holmdahl R, Hallmann R, Vollmar B, Burkhardt H. Modulation of granulecyte-endothelium interactions by antileukoproteinase: inhibition of anti-type [I collagen antibody-induced leukocyte attachment to the synovial endothelium. Arthritis Res Ther. 8:R95 2006
