Fibronektin-1 Expression in myeloiden Zellen - ein innovativer molekularer Regulator neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Anja Schlecht
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 542338223

Neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration (nAMD) gehört zu den häufigsten Ursachen für Erblindung. Das Hauptmerkmal ist die Bildung neuer Blutgefäße, die von der Choroidea in den subretinalen Raum hineinwachsen, was zu Ödemen, Blutungen und zur irreversiblen Erblindung führt. In den letzten Jahren hat die Anti-VEGF-Therapie erhebliche Fortschritte bei der Behandlung ermöglicht, doch wird der Behandlungserfolg durch die Halbwertszeit der Antikörper beeinträchtigt, so dass wiederholte intraokulare Injektionen erforderlich sind. Darüber hinaus verliert ein Drittel der Patienten trotz kontinuierlicher Therapie das Sehvermögen, was auf weitere molekulare Mediatoren und/oder Zellpopulationen hindeutet. Subretinale Fibrose, gekennzeichnet durch eine übermäßige Ablagerung von extrazellulärer Matrix, wie Fibronectin1 (FN1), tritt bei vielen Patienten auf und scheint ursächlich für das Fortschreiten der Krankheit trotz kontinuierlicher Therapie zu sein. FN1 könnte hierbei eine Schlüsselrolle zu spielen, da es ein grundlegender Bestandteil der subretinalen Fibrose ist, aber auch angiogene wirken und somit die CNV Bildung fördern kann. Vorläufige Daten meiner Gruppe zeigen, dass myeloide Zellen, wie residente Mikroglia oder infiltrierende Makrophagen, eine essentielle Quelle für FN1 in diesem Prozess sind. Wir stellen die Hypothese auf, dass von Mikroglia- oder Makrophagen-stammendes FN1 entweder direkt subretinale Fibrose fördert oder als angiogener Faktor wirkt, der die CNV Bildung stimuliert. Wir werden diese Hypothese anhand einer Kombination aus humanen Proben, In-vivo- und In-vitro-Modellen untersuchen, single cell nuclei-Sequenzierung verwenden, um molekulare Mechanismen zu entschlüsseln, sowie translationale Therapieansätze durchführen. Sowohl anhand menschlicher Glaskörperproben, als auch muriner CNV Gewebe werden wir die Kinetik der FN1-Expression während der Krankheit bestimmen. Mikroglia- oder Makrophagen-spezifische FN1-Knockout-Mäuse werden verwendet, um festzustellen, ob die Deletion von FN1 die CNV-Bildung oder subretinale Fibroseentstehung beeinflusst. Mittels Single Nuclei RNA Seq sollen die beteiligten molekularen Mechanismen und die zelluläre Mikroumgebung entschlüsselt werden. Um die molekulare Interaktion von Mikroglia-exprimiertem FN1 und Endothelzellen zu identifizieren, werden wir Aortic-Ring-Assays in Co-Kultur mit FN1-defizienten oder -kompetenten Mikroglia durchführen. In einem letzten Schritt werden wir das therapeutische Potenzial von FN1 anhand intraokularer Injektion von Anti-FN-1- untersuchen im CNV Modell untersuchen. Das übergeordnete Ziel dieses Vorhabens ist es, die Rolle der FN1-Expression während der Entwicklung choroidaler Neovaskularisation und ihre Bedeutung für die Entstehung subretinaler Fibrose zu bestimmen, die beteiligten molekularen Mechanismen zu definieren und das translationale Potenzial als therapeutisches Ziel für die Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen