Genetik bronchialer Hyperreagibilität nach RSV-Infektion und bei Asthma: Gemeinsame oder unterschiedliche Gene?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In der zweiten Phase des Projektes konnte die Population der Kinder mit schwerer, krankenhauspflichtiger RSV-Infektion um ein Drittel auf jetzt 212 Kinder vergrößert werden, sowie eine neu rekrutierte pädiatrische Kontrollpopulation mit 404 Probanden erstmalig eingesetzt werden. In den Assoziationsstudien konnten weitere Gene für die schwer verlaufende RSV- Infektion eingegrenzt und publiziert werden, so z. B. IL-18, TNF-alpha, mehrere TLRs und verschiedene Surfactant-Proteine. Für die ersten beiden Gene konnte zudem eine erhöhte Serumkonzentration des kodierten Proteins in Abhängigkeit bestimmter Genotypen nachgewiesen werden. Hingegen konnte für den TLR10 Polymorphismus in stärkster Assoziation mit schwerer RSV-Infektion weder in vivo noch in vitro eine funktionelle Bedeutung nachgewiesen werden. Der Ansatz, neue Kandidatengene über eine selbst durchgeführte genomweite Expressionsanalyse zu identifizieren, war auf Grund fehlender Finanzierung leider nicht realisierbar. Stattdessen wurden die zeitgleich von einer anderen Gruppe im Rahmen einer solchen Untersuchung identifizierten und publizierten Gene in unseren Kohorten untersucht. Keines dieser Gene zeigte jedoch eine Assoziation mit der Erkrankung. Dies legt die Vermutung nahe, dass Genexpressionsanalysen für dieses Krankheitsbild evtl. nicht der richtige oder zumindest nicht der erfolgsversprechendste Ansatz darstellen, neue Gene zu identifizieren. Umso erfreulicher ist es, dass sich im Rahmen einer Kooperation mit der Universität Pittsburgh (Prof. Leikauf) die Möglichkeit einer genomweiten Assoziationsanalyse in unseren Kohorten ergab. Hier konnten mehrere neue Kandidatengene in Assoziation mit der schwer verlaufenden RSV-Infektion gefunden werden. Gleichzeitig konnte in einem Mausmodell der RSV-Infektion eine Hochregulierung dieser Gene während einer Infektion gezeigt werden. Das Hauptziel des Nachfolgeantrags soll daher die Aufarbeitung dieser Gene sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Haplotypes of Surfactant Protein C are associated with common paediatric lung diseases. Pediatr Allergy Immunol 2006;17(4): 572-577
Puthothu B, Krueger M, Heinze J, Forster J, Heinzmann A
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Toll-Like Receptor 4 and CD14 polymorphisms in severe respiratory syncytial virus diseases. Disease markers 2006;22(5-6): 303-308
Puthothu B, Forster J, Heinzmann A, Krueger M
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Interleukin 18 polymorphism 133C/G is associated with severe respiratory syncytial virus infection. Ped Inf Disease J. 2007; 26(12):1094-1098
Puthothu B, Krueger M, Forster J, Heinze J, Weckmann M, Heinzmann A
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Surfactant B polymorphisms are associated with severe respiratory syncytial virus associated diseases. BMC Pulmonary Medicine 2007;7:6
Puthothu B, Forster J, Heinze J, Heinzmann A, Krueger M
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Genetic association of TNF-alpha with severe respiratory syncytial virus infection and bronchial asthma Ped. Allergy Immunol 2008 Sep 22. [Epub ahead of print]
Puthothu B, Bierbaum S, Kopp MV, Forster J, Heinze J, Weckmann, M Krueger M, Heinzmann A
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Polymorphisms of Interferons and their receptors in the genetics of severe RSV associated diseases. Archives of Virology 2008;153(11):2133-7
Mailaparambil B, Jochum J, Heinze J, Forster J, Krueger M, Heinzmann A
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Polymorphisms of Toll like receptors in severe RSV associated diseases. Disease markers 2008;25(1):59-65
Mailaparambil B, Forster J, Heinze J, Krueger M, Heinzmann A
