Mechanismen der Asthmaresistenz durch regulatorische T-Zellen und TGFß1
Final Report Abstract
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von regulatorischen T-Zellen und TGF-beta auf die Pathogenese des Asthmas in einem murinen Modell zu untersuchen. Ausserdem untersuchten wir die Bedeutung von TGF-beta für die Funktion und Regulierung der Zahl der Treg in vitro und in vivo. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die Co-Expression der immunregulatorischen Zytokine TGF-beta1 und IL-10 durch Treg notwendig ist, um im Tiermodell vor einer Atemwegs-Hyperreagibilität (AHR) zu schützen. Wildtyp Treg konnten diesbezüglich keinen Schutz vermitteln. Weiterhin wurde gezeigt, dass der Schutz vor AHR durch TGF-beta1 über Effektor-T- Zellen des Empfängers vermittelt wird. Dabei reichte die alleinige Anwesenheit von TGF-beta1 nicht aus, vielmehr musste das Zytokin von Treg selber exprimiert werden. Ein suppressiver Effekt von TGF-beta1-überexprimierenden Treg auf die peribronchiale Entzündung konnte nicht festgestellt werden. Nach neueren Erkenntnissen könnte dies an einer verstärkten Expression von IL-17 liegen, einem proinflammatorischen Zytokin, welches durch TGF-beta und IL-6 induziert werden kann. Im beantragten Zeitraum konnte dies jedoch nicht mehr untersucht werden. In dieser Arbeit fand sich also eine Entkopplung der Mechanismen von AHR und peribronchialer Entzündung. Desweiteren wurde der Einfluss von TGF-beta auf Treg untersucht. Hier konnten wir zeigen, daß in vivo die TGF-beta-Signaltransduktion in Treg selber für die Funktion und Expansion der Treg essentiell ist. Überexpression von TGF-beta führte zu einer Expansion des peripheren Treg Zellpools und zu einer Induktion der Expression von FoxpS, dem Master-Transkriptionsfaktor der Treg. Das Verständnis der Signaltransduktionswege, die die Funktion und Zahl von Treg beeinflussen, könnte die therapeutische Modulation dieser Zellen ermöglichen. Wir untersuchten daher TGF-beta-abhängige Signaltransduktionswege in Treg, die für die Generierung und Funktion dieser Zellen bedeutsam sein könnten. Hier konnten wir zeigen, daß die Signaltransduktion über die p38 MAP Kinase essentiell für die in vitro Konversion von CD4+CD25- T-Zellen in Treg ist. Zusammenfassend konnten wir in der abgeschlossenen Förderperiode wichtige Mechanismen der Asthmaresistenz durch TGF-beta und Treg aufdecken und die Bedeutung der TGF-beta Signaltransduktion in T-Zellen für die Generierung und Funktion der Treg näher charakterisieren.
Publications
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Huber S., Fritz G., Presser K., Becker C., Lehr HA, Schmitt S., Waisman A., Neurath M.F., Blessing M., Schramm C.
