Bedeutung cAMP-abhängiger Transkriptionsfaktoren bei der Herzinsuffizienz
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ausgangspunkt des Projektes sind klinische und tierexperimentelle Befunde, die einen engen Zusammenhang einer chronischen Stimulation von β-Adrenozeptoren durch vermehrt ausgeschüttete Streßhormone, sog. Katecholamine, und einer Schädigung des Herzens belegen. Diese Schädigung äussert sich u.a. in einer Herzvergrösserung und einer verschlechterten Funktion des Herzmuskels und stellt einen wichtigen Faktor in der Entstehung der chronischen Herzmuskelschwäche, der sog. Herzinsuffizienz, dar. Das Projekt befasste sich mit möglichen Zielgenen von CREM, deren Regulation einer partiell schützenden Wirkung einer Inaktivierung des Transkriptionsfaktors CREM vor einer β-Adrenozeptor-vermittelten Herzschädigung zugrunde liegt, sowie mit der funktionellen Bedeutung der mit CREM strukturell verwandten Transkriptionsfaktoren CREB und ATF1. Es konnten eine Reihe von möglichen Zielgenen von CREM identifiziert werden, v.a. mitochondriale Proteine und Proteine des kontraktilen Apparates, aber auch der kardiale Ryanodinrezeptor, deren veränderte Expression mit der Besserung einer β-Adrenozeptor-vermittelten Herzschädigung einherging. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass auch die Ausschaltung von CREB vor einer β-Adrenozeptor-vermittelten Herzschädigung schützt, und dass CREB und ATF1 über eine Beeinflussung verschiedener, spezifischer für die Rückbildung der elektrischen Erregung relevanter Kaliumkanäle den Verlauf der elektrischen Erregung einer Herzmuskelzelle beeinflussen und möglicherweise für Mechanismen der Entstehung von Herzrhythmusstörungen relevant sind. Die Arbeit Lewin, Matus et al., Circulation 2009 wurde in der Zeitschrift Physiology (Volume 24, Issue 2; April, 2009) in der Rubrik „Highlights from the Literature“ vorgestellt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Cardiomyocyte-specific inactivation of transcription factor CREB in mice. FASEB J 21:1884-92, 2007
Matus M, Lewin G, Rohsbach SP, Stümpel F, Buchwalow IB, Schneider MD, Schütz G, Schmitz W, Müller FU
-
Inhibition of protein phosphatase 1 by inhibitor-2 exacerbates progression of cardiac failure in a model with pressure overload. Cardiovasc Res 79: 464-71, 2008
Grote-Wessels S, Baba HA, Boknik P, El-Armouche A, Fabritz L, Gillmann HJ, Kucerova D, Matus M, Müller FU, Neumann J, Schmitz M, Stümpel F, Theilmeier G, Wohlschlaeger J, Schmitz W, Kirchhefer U
-
Calmodulin kinase II mediated sarcoplasmic reticulum calcium leak promotes atrial fibrillation. J Clin Invest 119:1940-51, 2009
Chelu MG, Sarma S, Sood S, Wang S, van Oort RJ, Skapura D, Santonastasi M, Müller FU, Schmitz W, Schotten U, Anderson ME, Valderrabano M, Dobrev D, Wehrens XHT
-
Critical role of transcription factor CREM in β-adrenoceptor-mediated cardiac dysfunction. Circulation 119: 79-88, 2009
Lewin G, Matus M, Basu A, Frebel K, Rohsbach SP, Safronenko A, Stümpel F, Buchwalow, IB, König S, Engelhardt S, Lohse MJ, Schmitz W, Müller FU
-
The cyclic AMP response element modulator α suppresses CD86 expression and APC function. J Immunol 182: 4167-74, 2009
Ahlmann M, Varga G, Sturm K, Lippe R, Benedyk K, Müller-Tidow C, Hascher A, Hömme C, Viemann D, Scholzen T, Ehrchen J, Müller FU, Seidl M, Matus M, Schütz G, Serve H, Tsokos GC, Roth J, Tenbrock K
-
Profiling of histone H3 lysine 9 trimethylation levels predicts transcription factor activity and survival in acute myeloid leukemia. Blood 16: 3564-71, 2010
Müller-Tidow C, Klein HU, Hascher A, Isken F, Tickenbrock L, Thoennissen N, Agrawal-Singh S, Tschanter P, Disselhoff C, Wang Y, Becker A, Thiede C, Ehninger G, Zur Stadt U, Koschmieder S, Seidl M, Müller FU, Schmitz W, Schlenke P, McClelland M, Berdel WE, Dugas M, Serve H
