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Projekt
Koordinierung von zellulärer Proteostase und Proteinimport in den mitochondrialen Intermembranraum
Antragsteller
Professor Dr. Thorsten Hoppe; Professor Dr. Jan Riemer
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541742459
Mitochondrien haben wichtige Funktionen. Dazu müssen sie die meisten ihrer etwa 1 500 Proteine aus dem Zytosol importieren. Interessanterweise enthalten viele Proteine, die für den mitochondrialen Intermembranraum (IMS) bestimmt sind, keine klassischen N-terminalen mitochondrialen Targeting-Sequenzen. Stattdessen enthalten sie konservierte Cysteinreste und hydrophobe Bereiche, die es ihnen ermöglichen, mit dem so genannten Disulfid-Relais-System im IMS zu interagieren. Bemerkenswerterweise sehen diese Proteine auf den ersten Blick wie zytosolische Proteine aus, und von einigen wurde berichtet, dass sie in Mitochondrien und anderen Kompartimenten oder im Zytosol doppelt lokalisiert sind. Diese disulfidrelaisabhängigen Proteine werden durch zytosolische Ribosomen synthetisiert und posttranslational importiert. Die Inaktivierung des Disulfidrelais führt zu ihrer Akkumulation im Zytosol, wo sie relativ stabil bleiben, bevor sie abgebaut werden. In Hefe hat sich gezeigt, dass diese zytosolische Akkumulation zu einer Stressreaktion führt, die die Translationsaktivität verringert und die Proteasomaktivität erhöht. Es bleibt aber unklar, wie diese Substrate im Zytosol zu den Mitochondrien gelangen, wie sie die Importporen der äußeren Mitochondrienmembran erkennen, wie sie im Zytosol stabilisiert werden und was schließlich ihren Abbau im Zytosol auslöst. Bei höheren Eukaryonten ist das Wissen über diese zytosolischen Prozesse noch begrenzter. In diesem Projekt werden die Labore von Jan Riemer und Thorsten Hoppe mit ihrer komplementären Expertise im IMS-Proteinimport bzw. im Ubiquitin/Proteasom-System diese Wissenslücke schließen. Durch die Kombination eines organismischen (C. elegans) und eines zellulären (menschliche Gewebekulturzellen) Modells werden wir evolutionär konservierte und spezialisierte Prozesse und Faktoren bei der Handhabung von Disulfidrelais-abhängigen Vorläufern im Zytosol entschlüsseln. Darüber hinaus werden wir die Folgen der Akkumulation von Disulfidrelais-abhängigen Proteinen im Zytosol im Hinblick auf die Initiierung von Stressreaktionsprogrammen eruieren. Wir werden außerdem C. elegans als Modell verwenden, um die physiologische Rolle des mitochondrialen Disulfid-Relais-Systems in einem mehrzelligen Organismus zu charakterisieren. Insgesamt werden wir mit diesem Projekt die zytosolischen Prozesse entschlüsseln, die am IMS-Proteinimport beteiligt sind, und die Folgen eines gestörten Imports aus einer mechanistischen und organismischen Perspektive verstehen. Wir werden in das SPP unsere kombinierte Expertise in der mechanistischen Analyse des IMS-Proteinimports in menschlichen Zellen und eine organismische Perspektive auf den mitochondrialen Proteinimport in C. elegans einbringen und hoffen gleichzeitig, von dem intensiven Austausch von Ideen, Expertise und Erfahrung in diesem Konsortium zu profitieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
