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Projekt
Entschlüsselung der Mechanismen zur Verbindung von Proteasomenfunktion und mitochondrialer Proteostase
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Daniele Bano; Professor Dr. Alexander Bartelt; Professorin Dr. Elke Beate Krüger
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541647076
Die Funktion von Mitochondrien hängt vom fehlerfreien Import von zahlreichen Proteinen aus dem Zytosol ab. Dadurch ist mitochondrielle Proteinqualitätskontrolle abhängig von zellulärer Proteostase. Die Rolle des Ubiquitin-Proteasome-Systems ist in diesem Zusammenhang in Säugetierzellen allerdings unzureichend verstanden. Unser Projekt MITOGRADE befasst sich mit den ungelösten Fragen, wie die mitochondriale Proteostase in Säugetierzellen durch die proteasomale Protein-Qualitätskontrolle gesteuert wird und wie sich eine Beeinträchtigung des Proteasoms auf die mitochondriale Funktion auswirken kann. Wir werden die molekularen Mechanismen definieren, die die Proteasomenfunktion mit dem mitochondrialen Proteinimport verbinden, Stressreaktionen auf proteasomabhängige Beeinträchtigungen des mitochondrialen Proteinimports bestimmen und Transkriptionsregulatoren für proteasomopathiebedingte mitochondriale Fehlfunktionen identifizieren. Um diese Ziele zu erreichen, werden wir einen interdisziplinären, speziesübergreifenden Ansatz nutzen, der das Wissen über konservierte Mechanismen aus C. elegans mit dem von humanen Zellen von Proteasomopathie-Patienten mit angeborenen Fehlern des Proteasoms kombiniert. Unsere gemeinsame Studie wird die Etablierung neuartiger Proteasomopathie-Modelle in C. elegans, CRISPR/Cas-manipulierten Surrogat-Zelllinien, primären T-Zellen von Patienten und aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) gewonnenen Glia und Organoiden umfassen. Wir werden aufklären, wie die proteasomale Protein-Qualitätskontrolle in das zelluläre Proteostasis-Netzwerk integriert ist, den mitochondrialen Proteinimport verändert und folglich zu metabolischen und entzündlichen Stressreaktionen führt. Unser Projekt wird einen molekularen Einblick in die allgemeine Biologie der Proteostase und der mitochondrialen Funktion sowie in die Integration der Mitochondrien in das zelluläre Proteostasennetzwerk geben und gleichzeitig die Pathomechanismen spezifischer, mit Proteasomen verbundener Mutationen beim Menschen aufdecken.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
