Expression und Funktion präsynaptischer Rezeptoren im Gehirn der Ratte nach Veränderungen im neuronalen Umfeld: Beeinflussung durch neuron-spezifische Läsionen und Transplantationen, durch Überexpression von Rezeptoren, sowie durch altersabhängige neuronale Degeneration
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir untersuchten anhand verschiedener in-vitro und in-vivo Modelle die Bedeutung des neuronalen Umfelds: einerseits für die Expression und Funktion präsynaptischer Rezeptoren, andererseits für kognitive und andere höhere Funktionen. In alten Ratten mit unterschiedlichen kognitiver Leistungen fanden wir Hinweise für eine Beteiligung von NO bei kognitiven Vorgängen. Auch korrelierte die durch Dopamin- und 5-HT1B-Rezeptor-Blockade verursachte Steigerung der Dopamin- Freisetzung im Striatum solcher Ratten signifikant mit ihren kognitiven Fähigkeiten. Gleichzeitige Behandlung von Ratten mit Alkohol und Ecstasy führte zur weiteren Steigerung der Lokomotorik und (mehr als 20 Tage nach der letzten Behandlung) zu einer veränderten Empfindlichkeit von 5-HT1B-Autorezeptoren im Hippocampus. Gleichzeitige Anwesenheit von Alkohol und Ecstasy während der Superfusion von Striatum-Schnitten steigerte die Dopamin-Freisetzung stärker als die Gabe von Ecstasy allein. Da Ecstasy-User häufig gleichzeitig Alkohol konsumieren, helfen diese Befunde, Effekte dieser Drogen-Kombination beim Menschen zu klären. In 5-HT1B-Rezeptor KO-Mäusen mit veränderten kognitiven Fähigkeiten, waren sowohl der 5-HT1B-Autorezeptor als auch der 5-HT1B-Heterorezeptor verschwunden. Die Acetylcholin-Freisetzung im Hippocampus war jedoch überraschend wenig verändert. Solche Untersuchungen helfen, Interaktionen von serotonergen und cholinergen Systemen auf präsynaptischer und kognitiver Ebene besser zu verstehen. Unsere Befunde zur präsynaptischen Modulation der 5-HT-Freisetzung aus serotonergen Afferenzen in der Septum-Region sind für serotonerge/cholinerge Interaktionen im Septum und für das Verständnis kognitiver Prozesse wichtig. Mit Hilfe eines neuronenspezifischen viralen Vektors induzierten wir die Überexpression funktioneller 5-HT1B-Rezeptoren in cholinergen Projektionsneuronen zum Hippocampus in-vivo, sowie in primären cholinergen Neuronenkulturen in-vitro. Solche Modelle könnten dazu dienen die funktionelle Bedeutung dieses Heterorezeptors in Abhängigkeit von seiner spezifischen Lokalisation zu untersuchen. Primäre Zellkulturen aus der fetalen Raphe-Region wurden als in-vitro Modell zum Studium präsynaptischer Rezeptoren auf serotonergen Neuronen etabliert. An cholinergen Kulturen aus dem fetalen Septum sowie an Kokulturen aus der fetalen Raphe- und Septum-Region zeigten wir, dass die funktionelle Expression von Muskarin-Autorezeptoren und von 5-HT1B-Heterorezeptoren durch die Anwesenheit endogener Transmitter während des Wachstums gesteuert wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Gansser, S., Cassel, J.C., Jackisch, R.
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