Expression und Funktion präsynaptischer Rezeptoren im Gehirn der Ratte nach Veränderungen im neuronalen Umfeld: Beeinflussung durch neuron-spezifische Läsionen und Transplantationen, durch Überexpression von Rezeptoren, sowie durch altersabhängige neuronale Degeneration

• Antragsteller: Professor Dr. Rolf Jackisch
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5413948

• Erstellungsjahr: 2007

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Wir untersuchten anhand verschiedener in-vitro und in-vivo Modelle die Bedeutung des neuronalen Umfelds: einerseits für die Expression und Funktion präsynaptischer Rezeptoren, andererseits für kognitive und andere höhere Funktionen. In alten Ratten mit unterschiedlichen kognitiver Leistungen fanden wir Hinweise für eine Beteiligung von NO bei kognitiven Vorgängen. Auch korrelierte die durch Dopamin- und 5-HT1B-Rezeptor-Blockade verursachte Steigerung der Dopamin- Freisetzung im Striatum solcher Ratten signifikant mit ihren kognitiven Fähigkeiten. Gleichzeitige Behandlung von Ratten mit Alkohol und Ecstasy führte zur weiteren Steigerung der Lokomotorik und (mehr als 20 Tage nach der letzten Behandlung) zu einer veränderten Empfindlichkeit von 5-HT1B-Autorezeptoren im Hippocampus. Gleichzeitige Anwesenheit von Alkohol und Ecstasy während der Superfusion von Striatum-Schnitten steigerte die Dopamin-Freisetzung stärker als die Gabe von Ecstasy allein. Da Ecstasy-User häufig gleichzeitig Alkohol konsumieren, helfen diese Befunde, Effekte dieser Drogen-Kombination beim Menschen zu klären. In 5-HT1B-Rezeptor KO-Mäusen mit veränderten kognitiven Fähigkeiten, waren sowohl der 5-HT1B-Autorezeptor als auch der 5-HT1B-Heterorezeptor verschwunden. Die Acetylcholin-Freisetzung im Hippocampus war jedoch überraschend wenig verändert. Solche Untersuchungen helfen, Interaktionen von serotonergen und cholinergen Systemen auf präsynaptischer und kognitiver Ebene besser zu verstehen. Unsere Befunde zur präsynaptischen Modulation der 5-HT-Freisetzung aus serotonergen Afferenzen in der Septum-Region sind für serotonerge/cholinerge Interaktionen im Septum und für das Verständnis kognitiver Prozesse wichtig. Mit Hilfe eines neuronenspezifischen viralen Vektors induzierten wir die Überexpression funktioneller 5-HT1B-Rezeptoren in cholinergen Projektionsneuronen zum Hippocampus in-vivo, sowie in primären cholinergen Neuronenkulturen in-vitro. Solche Modelle könnten dazu dienen die funktionelle Bedeutung dieses Heterorezeptors in Abhängigkeit von seiner spezifischen Lokalisation zu untersuchen. Primäre Zellkulturen aus der fetalen Raphe-Region wurden als in-vitro Modell zum Studium präsynaptischer Rezeptoren auf serotonergen Neuronen etabliert. An cholinergen Kulturen aus dem fetalen Septum sowie an Kokulturen aus der fetalen Raphe- und Septum-Region zeigten wir, dass die funktionelle Expression von Muskarin-Autorezeptoren und von 5-HT1B-Heterorezeptoren durch die Anwesenheit endogener Transmitter während des Wachstums gesteuert wird.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2006) Dopamine release in human neocortical slices: characterization of inhibitory autoreceptors and nicotinic acetylcholine receptorevoked release. Brain Res. Bull. 68, 361-373
  Löffler, M., Bubl, B. Huethe, F., Hubbe, U., Mclntosh, J.M., Jackisch, R., Feuerstein, T.
  
• (2006) Presynaptic opioid receptors on noradrenergic and serotonergic neurons in the human as compared to the rat neocortex. Br. J. Pharmacol. 148. 795-806
  Berger, B., Rothmaier, A.K., Wedekind, F., Zentner, J., Feuerstein, T.J., Jackisch, R.
  
• (2006) Presynaptic serotonergic modulation of 5-HT and acetylcholine release in the hippocampus and the cortex of 5-HTiB-receptor knockout mice. Brain Res, Bull. 70, 81-93
  Rutz, S., Riegert, C., Rothmaier, A.K., Buhot, M.C., Cassel, J.C., Jackisch, R.
  
• (2007) Agonist-mediated regulation of presynaptic receptor function during development of rat septal neurons in culture. J. Neurochem. 102. 1071-1082
  Ehret, A., Birthelmer, A., Rutz, S., Riegert, C., Rothmaier, A.K., Jackisch, R.
  
• (2007) Dissertation: Läsion noradrenerger Afferenzen zum Hippocampus der Ratte durch N-2-Chlorethyl-N-Ethyl-2-Bromobenzylamin (DSP-4): Beeinflussung der hippocampalen Freisetzung von Noradrenalin, Serotonin und Acetylcholin
  Gansser, Simon
  
• (2007) Modulation of electrically-evoked serotonin release in cultured rat raphe neurons. J. Neurochem. 100. 1613-1625
  Birthelmer, A., Ehret, A., Riegert, C., Rothmaier, A.K., Leemhuis, J., Jackisch, R.
  
• (2007) Presynaptic modulation of 5-HT release in the rat septal region. Neuroscience 146. 643-658
  Rutz, S., Riegert, C., Rothmaier, A.K., Jackisch, R.
  
• (2007) Protective effects of a synthetic glycosaminoglycan mimetic (RGTA) in a model of partial immunotoxic lesion of the septohippocampa! cholinergic projection neurons. Experimental Neurology
  Marques Pereira, P. Rutz, S., Rothmaier, A.K., Will, B., Barritault, D., Jackisch, R., Schimchowitsch, S., Cassel, J.C.
  
• (2007) Rats with age-related deterioration in reference-memory show differences in ROS formation. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 375. Suppl. 1, 58 (Frühjahrstagung der DGPhT 2007)
  Siedschlag, V., Löffler, M., Cassel, J.C., Majchrzak, M., Harati, H., Haag, R., Jackisch, R., Feuerstein, T.J.
  
• (2007) Spatial reference- (not working or procedural-) memory performance of aged rats predicts the magnitude of sulpiride-induced facilitation of acetylcholine release by striatal slices. Neurobiol. of Aging 28, 1270-1285
  Cassel, J.C., Lazaris, A., Birthelmer, A., Jackisch, R.
  
• (2008) Ethanol and/or 3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) alter the spontaneous and evoked overflow of dopamine, serotonin and acetylcholin in striatal slices of the rat. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 377. Suppl. 1 (Frühjahrstagung der DGPhT 2008)
  Jackisch, R., Riegert, C., Wedekind, F., Ben Hamida, S., Rutz, R., Rothmaier, A.K., Cassel, J.C.
  
• (2008) Selective noradrenergic denervation of the hippocampus: effects on the modulation of noradrenaline (NA), serotonin (5-HT) and acetylcholine (ACh) release. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 377. Suppl. 1 (Frühjahrstagung der DGPhT 2008)
  Gansser, S., Cassel, J.C., Jackisch, R.
  
• (2008) The modulation of striatal dopamine release correlates with water-maze performance in aged rats. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 377. Suppl. 1 (Frühjahrstagung der DGPhT 2008)
  Cassel, J.C., Rutz, S., Majchrzak, M., Siedschlag, V., Barbelivien, A., Harati, H., Rothmaier, A.K., Feuerstein, T.J., Jackisch, R.