Fettsäuremuster, Fettbelastung und Adipozytokine
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Enzym Stearoyl-CoA Desaturase-1 (SCD-1) ist das Raten-limitierende Enzym in der Synthese der einfach ungesätitigten Fettsäuren Palmitoleat (16:1 n-7) und Oleat (18:1 n-9). Ihm werden wichtige positive Effekte auf den Stoffwechsel zugesprochen. Unter anderem ist eine hohe SCD-1 Aktivität bedeutsam zur Aufrechterhaltung der Insulinsensitivität bei einer verfetteten Leber bei der Maus. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass sein Stoffwechselprodukt Palmitoleat bei der Maus als Lipokin wichtige insulinsensitivierende Effekte hat. Im Rahmen der Arbeit in diesem Teilprojekt haben wir ausführlich die Rolle der SCD-1 in der Leber und auf den Metabolismus beim Menschen in vivo untersucht. Dabei konnten wir zeigen, daß die mRNA Expression der SCD-1 in der Leber mit dem Aktivitätsindex der SCD-1 (Ratio 18:1/18:0 bzw. 16:1/16:0) und der de novo Lipogenese ((Ratio 16:0/18:2) in den Triglyceriden des VLDLs korreliert und so durch Bestimmung dieses Index aus dem Plasma des Probanden individuell auf die aktuelle Situation in der Leber geschlossen werden kann. Insbesondere konnten wir nachweisen, daß ein niedriger hepatischer SCD-1 Aktivitätsindex mit Fettleber und Insulinresistenz in übergewichtigen Probanden assoziiert ist. Außerdem konnten wir zeigen daß der Palmitoleatplasmaspiegel die Insulinsensitivität beim Menschen vorhersagt. Die protektive Rolle der SCD-1 bei der Palmitat-induzierten Lipotoxizität konnten wir in humanen arteriellen Endothelzellen nachweisen. In Myotuben die aus Muskelgewebe von Studienteilnehmern gewonnen werden konnten, haben wir eine Palmitat-induzierte inflammatorische Reaktion nachweisen können, die mit ansteigender SCD-1 Expression abfiel. Weiterhin konnten wir Erkentnisse über die hepatische Glucokinaseexpression als potentiell wichtiger Regulator der de-novo Lipogenese beim Menschen gewinnen. Durch den Einsatz der MR-Spektroskopie kann die Zusammensetzung der Fettsäure im Fettgewebe nicht-invasiv bestimmt werden. In orientierenden Versuchen konnten wir zeigen daß die sowohl die Anzahl der Doppelbindungen als auch der Anteil an polyungesättigten Fettsäuren gemessen werden kann. Durch Anwendung dieser Methodik konnten wir einen inversen Zusammenhang zwischen der Menge an viszeralem Fettgewebe und dessen Anteil an ungesättigten Fettsäuren bestimmen. Hinsichtlich der Mechanismen der Wirkung vom Hepatokin Fetuin-A im Vergleich zum Adipokin Adiponectin konnten wir deren unabhängige Effekte auf die Regulation der Insulinsensitivität zeigen und sie als humorale Effektoren ihrer jeweiligen dysregulierten Ursprungsorgane, Fettleber und viszerale Adipositas, identifizieren. Schließlich konnten wir zeigen, dass die kürzlich in der Maus identifizierte wichtige Interaktion von Fettsäuren mit Fetuin-A zur Induktion einer Insulinresistenz auch beim Menschen von großer Bedeutung ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Induction of stearoyl-CoA desaturase (SCD-1) protects human arterial endothelial cells against lipotoxity. Am J Physiol Endoc Metab 2008;295:339-349
Peter A, Weigert C, Staiger H, Rittig K, Cegan A, Lutz P, Machicao F, Häring HU, Schleicher E
- Low hepatic Stearoyl- CoA Desaturase 1 Activity is associated with Fatty Liver and Insulin Resistance in obese Subjects. Diabetologia 2008;51:648-656
Stefan N, Peter A, Staiger H, Machann J, Schick F, Claussen C, Fritsche A, Häring HU, Schleicher E
- Individual Stearoyl-CoA Desaturase 1 (SCD1) Expression Modulates ER Stress and Inflammation in Human Myotubes and is Associated with Skeletal Muscle Lipid Storage and Insulin Sensitivity in vivo. Diabetes 2009;58:1757-1765
Peter A, Weigert C, Staiger H, Machicao F, Schick F, Machann J, Stefan N, Thamer C, Haering HU, Schleicher E
- Circulating Palmitoleate strongly and independently predicts Insulin Sensitivity in Humans. Diabetes Care 2010;33:405-407
Stefan N, Kantartzis K, Celebi N, Staiger H, Machann J, Schick F, Cegan A, Elcnerova M, Schleicher E, Fritsche A, Häring HU
- The impact of liver fat vs visceral fat in determining categories of prediabetes. Diabetologia 2010;53:882-889
Kantartzis K, Machann J, Schick F, Fritsche A, Häring HU, Stefan N
- Hepatic Glucokinase Expression is associated with Lipogenesis and Fatty Liver in Humans. J.Clin Endocr Metab 2011;96:E1126-1130
Peter A, Stefan N, Cegan A, Walenta M, Wagner S, Koenigsrainer A, Koenigsrainer I, Machicao F, Schick F, Häring HU, Schleicher E
- Relationships between Hepatic Stearoyl-CoA Desaturase 1 Activity and mRNA Expression with Liver Fat content in Humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011;300: E321-E326
Peter A, Cegan A, Wagner S, Elcnerova M, Koenigsrainer A, Königsrainer I, Häring HU, Schleicher ED, Stefan N
- Fraction of unsaturated fatty acids in visceral adipose tissue (VAT) is lower in subjects with high total VAT volume - a combined (1)HMRS and volumetric MRI study in male subjects. NMR Biomed. 2013;26:232-236
Machann J, Stefan N, Schabel C, Schleicher E, Fritsche A, Würslin C, Häring HU, Claussen CD, Schick F
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/nbm.2849)
