Die Rolle der Langerhans`schen Insel bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms: Ein Vergleich zweier etablierter Pankreaskarzinom-Tiermodelle
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Untersuchungen haben die Rolle der Langerhans'schen Inseln, und insbesondere der ß-Zellen, bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms im Hamstermodell bestätigt. In diesem wird davon ausgegangen, dass das Pankreas-Adenokarzinom nach Gabe durch das Karzinogen BOP von den Inselzellen ausgeht. Interessantenweise bilden diabetische Hamster keine Karzinome nach Gabe von BOP aus. Erstmals wurden nun ß-Zellen aus dem Hamsterpankreas isoliert als Kultur etabliert, charakterisiert und In-vitro mit dem Karzinogen BOP behandelt. Als Kontrolle dienten nicht behandelte Zellen. Die mit BOP behandelten Zellen entarteten und bildeten nach Implatation in das Subkutangewebe von Hamstern anaplastische duktale Adenokarzinome aus. Demnach sind die ß-Zellen die Zielzellen der Karzinogenese Im Hamstenmodell. Bislang ist es nicht geklärt, welche medikamentenmetabolisierenden Enzyme an der Aktivierung des BOP beteiligt sind. Unsere Untersuchungen an pankreatischen ß-Zellen haben gezeigt, dass CYP2E1 eine Rolle spielen könnte. Im Laufe der Kultivierung und Behandlung der Zellen mit BOP kam es zu einer verstärkten Expression dieses Cytochromes, während es In der Kontrollzeillinie nicht exprimiert wurde. Durch die Entwicklung von Pankreasadenokarzinomen nach Implantation von Hamsterinselzellen in die SCID Maus und deren Behandlung mit dem Karzinogen BOP konnte gezeigt werden, dass auch Inselzellen die Fähigkeit haben, BOP zu metabolisieren. Die Kontrolltiere ohne Hamsterinselzell-Implantation bildeten keine Karzinome aus. Bisher war die Fähigkeit der Metabolisierung von BOP nur für Azinar- und Im geringen Maß für Duktalzellen beschrieben. Durch die Möglichkeit der Ausbildung von gut differenzierten Pankreaskarzinomen in nicht genetisch manipulierten SCID-Mäusen, lassen sich In Zukunft multiple Faktoren untersuchen, die die Karzinogenese beeinflussen. In einem weiteren Projekt konnte gezeigt werden, dass Cytochrome, im Gegensatz zu Multlreslstenzgenen. einen nur geringen Effekt auf die Wiricsamkeit der Chemotherapeutika 5-FU und Gemzitabine beim menschlichen Pankreaskarzinom haben dürften. Ziel dieser Untersuchungen war es herauszufinden, ob es möglich ist Patienten im Vorfeld zu Identifizieren, die von einer Chemotherapie profitieren. Da ein genetischer Polymorphismus für viele Cytochrome beschrieben wurde, lag es nahe, dass diese einen Einfluß auf die Wiricsamkeit der Chemotherapeutika haben könnten.
