The role of the murine transcription factor SRF in neurogenesis, neuronal microRNA expression, and learning/memory
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die durchgeführten Untersuchungen zur Rolle von SRF in der adulten Neurogenese stießen auf unerwartete Probleme in der Zucht bestimmter Mauslinien und der Erkennung neugeborener Zellen durch SRF Färbung. Die eingeschlagenen genetischen Strategien zur Umgehung dieser Probleme dauern noch an. Somit konnten die erhofften neuen Erkenntnisse über Verlauf und Regulation der adulten Neurogenese der Maus bisher nicht gewonnen werden. Ebenso waren unsere Bemühungen um Identifizierung SRF-regulierter microRNAs in Neuronen nicht erfolgreich; weiterführende methodische Optimierungen sind hier erforderlich. Sehr vielversprechende Erkenntnisse konnten stattdessen über die Beteiligung von cytoplasmatischem SRF Protein bei der axonalen Regeneration erarbeitet werden. Diese Erkenntnisse stellen neue Optionen zur Verbesserung der experimentellen axonalen Regeneration im peripheren Nervensystem in Aussicht. Die vorgesehenen Studien zur Bedeutung von SRF (und konstitutiv aktivem SRF, SRF-VP16) für neuronale Plastizität wurden durch Erzeugung neuer Mauslinien ermöglicht. Dabei konnte eine essentielle Funktion von SRF im dopaminergen System demonstriert werden. Mit besonderem Erfolg waren unsere Analysen der Funktion von SRF im retinalen Vaskularsystem versehen. Hier konnte die essentielle Funktion von SRF und seinen MRTF Kofaktoren bei der Ausbildung des Gefäßsystems der Retina erkannt und charakterisiert werden. Phänotypische Charakteristika weisen Gemeinsamkeiten mit ophthalmologischen Erkrankungen des Menschen auf und eröffnen neue Wege zur Ursachenforschung bezüglich Augenerkrankungen. Weiterführend konnte eine entscheidende Bedeutung von SRF für die Stabilität der Blut-Hirn Schranke erkannt und die bei endothelialer SRF Defizienz eintretenden Hirnblutungen als Analogie zu hämorrhagischem Schlaganfall des Menschen diagnostiziert werden. Die gewonnenen Erkenntnisse geben einerseits vielfältige neue Einblicke in die Bedeutung SRF-vermittelter Transkriptionsregulation in neuronalen Systemen. Gleichzeitig eröffnen sich neue Ansätze zur translationalen Nutzung der gewonnen Erkenntnisse.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Functional molecular genetic dissection of the Ets transcription factors Sap-1 and Elk-1 in immediate-early and neuronal gene expression, 2008, Dissertation, Eberhard Karls Universität Tübingen
B. Ergin
- Role of Serum Response Faktor in the regulation of actin cytoskeletal dynamics, 2008, Dissertation, Eberhard Karls Universität Tübingen
D. Hertfelder
- (2009). Paracrine control of oligodendrocyte differentiation by SRF-directed neuronal gene expression. Nature Neuroscience 12, 418-427
Stritt, C., Stern, S., Harting, K., Manke, T., Sinske, D., Schwarz, H., Vingron, M., Nordheim, A., and Knöll, B.
- (2010). Linking actin dynamics and gene transcription to drive cellular motile functions. Nature Reviews Molecular Cell Biology 11, 353-365
Olson, E.N., and Nordheim, A.
- (2010). Ternary Complex Factors SAP-1, Elk-1 but not Net, Are Functionally Equivalent in Thymocyte Development, Journal of Immunology 185, 1082-1092
Costello, P., Nicolas, R., Willoughby, J., Wasylyk, B., Nordheim, A., and Treisman, R.
- Loss of the serum response factor in the dopamine system leads to hyperactivity. FASEB Journal 24, 2427-2435
Parkitna, J.R., Bilbao, A., Rieker, C., Engblom, D., Piechota, M., Nordheim, A., Spanagel, R., and Schütz, G.
- 2011). Degeneration of the mouse retina upon dysregulated activity of serum response factor. Molecular Vision 17, 1110-1127
Sandstrom, J., Heiduschka, P., Beck, S.C., Philippar, U., Seeliger, M.W., Schraermeyer, U., and Nordheim, A.
- (2009). Functional versatility of transcription factors in the nervous system: the SRF paradigm. Trends in Neurosciences 32, 432-442
Knöll, B., and Nordheim, A.
- Phenotypic adverse effects of in vivo neuronal dysregulation of the transcription factor Serum Response Factor (SRF), 2012, Dissertation, Eberhard Karls Universität Tübingen
J. Sandström
- (2013). Endothelial SRF/MRTF ablation causes vascular disease phenotypes in murine retinae. Journal of Clinical Investigation 123, 2193-2206
Weinl, C., Riehle, H., Park, D., Stritt, C., Beck, S., Huber, G., Wolburg, H., Olson, E.N., Seeliger, M.W., Adams, R.H., Nordheim, A.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI64201)
