Entschlüsselung der Rolle des IL36R Signalwegs in Stromazellen für die Auflösung von intestinaler Entzündung und Fibrose

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Kristina Koop; Professor Clemens Neufert, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539236816

Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) zeigen häufig eine unzureichende Auflösung von Entzündungen. Dies begünstigt Langzeitkomplikationen, z.B. die Ausbildung von fibrotischen Strikturen, die eine operative Therapie erfordern können. Publizierte eigene Arbeiten haben eine wichtige Rolle des Interleukin 36 Rezeptor (IL36R) Signalwegs bei der Aufrechterhaltung von intestinaler Entzündung und Fibrose gezeigt, wobei der IL36R von verschiedenen Zelltypen im Darm exprimiert wird. Stromazellen (inkl. inflammatorische Fibroblasten) sind in den letzten Jahren im Zusammenhang mit CED zunehmend in den wissenschaftlichen Fokus gerückt. Es wird vermutet, dass sie aktiv an der Chronifizierung der Darmentzündung beteiligt sind, z.B. bei der Resistenzentwicklung unter Anti-TNF-Therapie. In dem beantragten Projekt möchten wir untersuchen, ob die IL36R-vermittelte Aktivierung von intestinalen Stromazellen ein Schlüsselmechanismus ist, der die Auflösung der Darmentzündung unterdrückt und die Fibrose fördert. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Fibroblasten-spezifische Blockade des IL36R-Signalwegs sowie die Modulation von verschiedenen Fibroblasten-Populationen die Auflösung von chronischer Entzündung und Fibrose im Darm fördern kann. Um dies zu analysieren, haben wir ein Arbeitsprogramm mit murinen und humanen Komponenten zusammengestellt, das u.a. multidimensionale Analysen von CED-Patientenproben sowie in vivo Studien mit genetisch modifizierten Mäusen beinhaltet. Im Projektteil 1 soll der Einfluss des IL36R-Signalwegs auf die intestinale Entzündung und Fibrose mittels einer neuen konditionalen Knockout-Mauslinie Fibroblasten-spezifisch in vivo untersucht werden. Im Projektteil 2 sind komplexe molekulare Analysen des IL36R-Signalwegs in Fibroblasten-Untergruppen von CED-Patienten geplant, wobei u.a. die Gruppe der Anti-TNF-Responder mit der Gruppe der Anti-TNF-Non-Responder verglichen werden soll. Projektteil 3 beinhaltet funktionelle Studien, die die IL36R-abhängige Plastizität verschiedener Fibroblasten-Untergruppen und deren Einfluss auf Entzündung und Fibrose in vitro untersuchen sollen. Die von uns geplanten Arbeiten umfassen Einzelzell-RNA-Sequenzierung und molekulare Bildgebung (z.B. Multiphotonen-Mikroskopie, Imaging CyTOF, Lichtblatt-Mikroskopie) und können helfen, entzündungsauflösende Mechanismen von entzündungsfördernden zu unterscheiden und weiter zu analysieren. Zusammenfassend zielt unser Projekt darauf ab, die Rolle des IL36R-Signalwegs in Fibroblasten bei chronischer Darmentzündung und -fibrose umfassend zu charakterisieren. Perspektivisch könnte unser Projekt dazu beitragen, neue Therapieoptionen zu entwickeln, die die Auflösung von chronischer Entzündung und Fibrose im Darm von CED-Patienten ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen