Steuerung der HCMV-Endothelzellinteraktion durch virale Gene
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Antrags war die Identifizierung von Genen des humanen Cytomegalievirus, die den Endothelzelltropismus des Virus bestimmen und die Aufklärung der Funktion ihrer Genprodukte. Drei Gene, UL128, UL130 und UL131A wurden als essentiell für die Infektion von Endothelzellen identifiziert. Sie bilden einen Komplex mit den Hüllglykoproteinen gH und gL and bilden damit einen alternativen Komplex zu dem bereits länger beschriebenen Hüllglykoproteinkomplex gH/gL/gO von HCMV. Über die Mutagenese von als bacterial artificial choromosomes (BACs) klonierten HCMV Genomen konnte gezeigt werden, dass beide gH/gL Komplexe zelltypabhängig eine Rolle beim Viruseintritt spielen. Dabei ist die Funktion der assoziierten Proteine gO beziehungsweise pUL128, pUL130 und pUL131A vermutlich die Erkennung spezifischer Rezeptoren. Die beiden gH/gL Komplexe werden bei der Virusbehüllung sortiert, so dass zwei unterschiedliche Viruspopulationen mit unterschiedlichem Zelltropismus produziert werden. Je nach Zelltyp, in dem die Virusvermehrung stattfindet, werden die Populationen gemeinsam als freies Virus weitergegeben oder über einen Sortierungsmechanismus getrennt in freie, nicht endotheliotrope und zellassoziierte, endotheliotrope Viren. Die Deletion von gO blockiert die Produktion freier Viren, während die Deletion der pUL128-131A Gene zum Verlust des Endotheltropismus führt. Viren, die beide Deletionen tragen, sind nicht lebensfähig. Da man Endothelzellen eine wichtige Rolle bei der Dissemination der HCMV-Infektion zuschreibt, ist eine Konsequenz der Entdeckung des gH/gL/pUL(128-131A) Komplexes, die Immunantwort gegen die Virus-Zellinteraktion über diesen Komplex in die Evaluation von HCMV-Vakzinen, von Therapieansätzen und der Therapieindikation mit einzubeziehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2004). Human cytomegalovirus UL131-128 genes are indispensable for virus growth in endothelial cells and virus transfer to leukocytes. J. Virol. 78, 10023-10033
Hahn,G., Revello,M.G., Patrone,M., Percivalle,E., Campanini,G., Sarasini,A., Wagner,M., Gallina,A., Milanesi,G., Koszinowski,U., Baldanti,F., and Gerna,G.
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Two different virus populations decide on the spread of human cytomegalovirus
Scrivano, L., Sinzger, C., Koszinowski, U. and Adler, B.
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(2006) Role of human cytomegalovirus UL131A in cell type-specific virus entry and release. J. Gen. Virol. 87, 2451-2460
Adler, B., Scrivano, L., Ruzcics, Z., Rupp, B., Sinzger, C., and Koszinowski, U.
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(2007) Random screening for dominant-negative mutants of the cytomegalovirus nuclear egress protein M50. J.Virol. 81,5508-5517
Rupp, B., Rzcics, Z., Buser, C., Adler, B., Waither, P., and Koszinowski, U.-H.
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(2008) Cloning and sequencing of a highly productive, endotheliotropic virus strain derived from human cytomegalovirus TB40/E. J. Gen. Virol. 89, 359-368
Sinzger C., Hahn, G., Digel, M., Katona, R., Laib Sampaio, K., Messerle, M., Hengel, H., Koszinowski, U., Brune, W., and Adler, B.
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(2008) UL74 of human cytomegalovirus contributes to virus release by promoting secondary envelopment of virions. J.Virol. 82,2802-2812
Jing Jiang, X., Adler, B., Laib Sampaio, K., Digel, M., Jahn, G., Ettischer, N., Stierhof, Y.-D., Scrivano, L., Koszinowski, U., Mach, M., and Sinzger, C.
