Regulation der Thrombozyten-Trophoblasten-Interaktion und Plazenta-Thrombo- Entzündung durch CLEC-2 und Podoplanin

• Antragsteller: Dr. Shrey Kohli
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538935031

Schwangerschaftsbedingte Gefäßerkrankungen sind eine Hauptursache für mütterliche, fetale sowie neonatale Morbidität und Mortalität. Darüber hinaus haben diese Komplikationen einen großen Einfluss auf die Krankheitensentstehung von Mutter und Kind im späteren Leben. Dennoch fehlen effiziente Therapien, um solchen Schwangerschaftskomplikationen vorzubeugen. Veränderte Thrombozytenaktivierung können nachweislich pathologische Auswirkungen während der Schwangerschaft vermitteln. detaillierte mechanistische Erkenntnisse liegen bisher nicht vor. Thrombozyten-vermittelte Entzündungsmechanismen innerhalb der Plazenta tragen zu thrombo-entzündlichen Gestations-Gefäßkomplikationen wie Präeklampsie (PE) bei. Wir haben gezeigt, dass die Thrombozytenaktivierung unabhängig von ihrer Rolle bei der Blutgerinnung einen PE-ähnlichen Phänotyp verursacht. Insbesondere extrazelluläre Vesikel (EVs) aktivieren Thrombozyten in der Plazenta, was zu einer purinergen Signalübertragung und Inflammasom-Aktivierung in Trophoblastzellen führt. Die aktivierten Thrombozyten reichern sich gezielt in der Plazenta an und stehen in direktem Kontakt mit Trophoblastzellen. Die Wechselwirkung zwischen C-Typ-Lektin-ähnlichem Typ-II-Transmembranrezeptor (CLEC-2; exprimiert von Thrombozyten) und Podoplanin (PDPN; exprimiert von Trophoblastzellen, aber nicht von vaskulären Endothelzellen) ist ein potenzieller Mechanismus zur Förderung der Thrombozytenaktivierung und Thrombose. Ihr Beitrag zum Trophoblast und damit zur Plazentaerkrankung wurde jedoch bisher nicht untersucht. Unser Ziel im Rahmen des aktuellen Antrags ist es, die Relevanz und den molekularen Mechanismus der Thrombozyten-CLEC-2-Trophoblasten-PDPN-Interaktion bei erfolgreicher Plazentation im Vergleich zu plazentarer Thrombose zu identifizieren. Basierend auf vorläufigen Daten und zuvor veröffentlichten Ergebnissen stellen wir die Hypothese auf, dass PDPN, während es eine Trophoblasten-Dysfunktion mittels Thrombo-Entzündung induziert (indem es mit geprimten Thrombozyten interagiert, die in die Plazenta gelangen), auch physiologische Wirkungen mittels PDPN-Signalisierung während der Plazentation regulieren könnte. Dementsprechend haben wir folgende Ziele: 1) Untersuchung der Relevanz und der molekularen Mechanismen der CLEC-2-Podoplanin-Wechselwirkung bei Thrombo-Entzündungen. 2) Untersuchung der physiologischen PDPN-Signalübertragung in Trophoblastzellen. Die Beantwortung dieser Fragen wird neue Einblicke in die Wechselwirkung zwischen Thrombozyten und Trophoblastzellen liefern, die zu thrombo-entzündlichen Plazentapathologien wie PE führt. Dies wird es uns ermöglichen, die Double-Edge-Funktionen von PDPN bei der Plazentation zu analysieren und möglicherweise neue therapeutische Ziele aufzudecken, welche eine Hemmung der übermäßigen Thrombozytenaktivierung oder deren Folgen bewirken können, während sie dennoch eine erfolgreiche Plazentation bei Hochrisikoschwangerschaften ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen