Verbesserung der NK Zell Aktivität zur Bekämpfung aggressiver B-Zell-Lymphome

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Watzl
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538763765

Ziel dieses Projekts ist es, die Mechanismen der Resistenz von B-Zell-Lymphomen gegenüber der NK-Zellen vermittelten zellulären Zytotoxizität aufzudecken. Unser Ziel ist es, mit diesen Erkenntnissen neue immuntherapeutische Ansätze für Patienten mit aggressiven Lymphomen zu entwickeln, die einen Rückfall erleiden oder primär refraktär (r/r) auf die Erstlinienbehandlung mit dem anti-CD20-Antikörper Rituximab (RTX) plus Chemotherapie sind. Klinische Beobachtungen zeigen, dass diese Patienten eine besonders schlechte Prognose sowie unbefriedigendes Ansprechen auf Zweitlinientherapien aufweisen. Es gibt Hinweise darauf, dass sich unter der RTX-Behandlung phänotypische Veränderungen in den Tumorzellen ergeben, die für diesen mangelnden Erfolg verantwortlich sein könnten. Daher ist ein genaueres Verständnis der Mechanismen der Resistenz gegen Zweitlinientherapien erforderlich, um deren Einsatz zu optimieren. In unseren vorläufigen Experimenten mit etablierten zellulären Modellen der RTX-Resistenz haben wir beobachtet, dass Lymphomzellen nach längerer Inkubation mit RTX eine Resistenz gegenüber der natürlichen Zytotoxizität von NK-Zellen entwickeln. Dabei ist interessant, dass sich diese Resistenz entwickelt, obwohl die Tumorzellen nie direkt Kontakt zu NK Zellen hatten. Die RTX-resistenten Zellen weisen mehrere phänotypische Veränderungen auf, die für die verminderte Wirksamkeit der NK Zellen verantwortlich sein könnten. Durch die Entschlüsselung der Mechanismen, durch die Lymphomzellen von NK-Zellen abgetötet werden, und durch eine detaillierte Analyse der Faktoren, die die Resistenz gegenüber den NK-Zellen beeinflussen, wollen wir daher die Voraussetzungen für eine erfolgreiche NK-basierte Immuntherapie für Patienten mit aggressiven Lymphomen schaffen. In dem hier beantragten Projekt werden wir: 1. Weitere mAk-resistente Tumor Zell Modelle entwickeln und deren Resistenz gegenüber der NK Zell Zytotoxizität analysieren. 2. Die Mechanismen der Resistenz gegenüber der NK Zell Zytotoxizität aufklären und diese in primären Tumorzellen validieren. 3. Strategien entwickeln, um diese Resistenz zu überwinden. Wir sind davon überzeugt, dass unsere Erkenntnisse in Verbindung mit den bereits vorhandenen Studien über CAR-T-Zellen neue Ansatzpunkte für die Entwicklung wirksamer zellulärer Immuntherapien liefern werden. Das Projekt wird in enger Zusammenarbeit zwischen dem polnischen Team, das sich auf die Biologie von B-Zell Lymphomen und die Immuntherapie spezialisiert hat, und dem deutschen Team, das große Expertise auf dem Gebiet der NK-Zellen besitzt, durchgeführt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Polen
• Partnerorganisation: Narodowe Centrum Nauki (NCN)
• Kooperationspartnerin: Dr. Malgorzata Bobrowicz