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FOR 5815:  Strukturelle und funktionelle Heterogenität von lipid droplets

Fachliche Zuordnung Biologie
Medizin
Förderung Förderung seit 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538651361
 
Lipid droplets (LDs, Lipidtröpfchen) sind Zellorganellen, die eine Schlüsselfunktion in der Lipidhomöostase einnehmen. LDs sind dynamisch und zeigen eine hohe Plastizität hinsichtlich ihrer Anzahl, Lokalisation und Größe, sowie der molekularen Zusammensetzung. Diese Heterogenität von LDs ist auf mehreren Ebenen ersichtlich: verschiedenartige LD Subpopulationen finden sich innerhalb einer Zelle, zwischen benachbarten Zellen des gleichen sowie verschiedener Zelltypen, und auch beim Vergleich von gesunden mit pathologischen Zuständen. Die Oberfläche der LDs besteht aus einer Phospholipid-Einzelschicht, in die Enzyme, Strukturproteine und regulatorische Proteine eingebettet sind. Die LD Oberfläche bildet nicht nur die Grenzfläche zwischen dem aus Neutrallipiden bestehenden LD Kern und dem wässrigen Cytosol, sondern ist auch ein wichtiger Marker der Heterogenität von LDs. Die An- oder Abwesenheit von spezifischen Proteinen auf verschiedenen LD Subpopulationen ist ein offensichtliches Merkmal von LD-Heterogenität. Zusätzliche wichtige Faktoren, die zu LD Heterogenität führen, sind die Bildung von Membran-Kontaktstellen mit anderen Zellorganellen, die Speicherung unterschiedlicher Neutrallipide, die Bildung von LD Clustern, die intrazelluläre räumliche Verteilung, Unterschiede in der LD Größe und spezifische Interaktionen mit Pathogenen. Die zelluläre LD-Heterogenität ermöglicht nicht nur die Kompartimentierung und Regulation elementarer LD Funktionen, i.e. die effiziente Speicherung und Hydrolyse von Lipiden, sondern ist auch eng verbunden mit komplexen Signaltransduktionswegen der Energiehomöostase und Substrat Kanalisierung. Es ist in letzter Zeit deutlich geworden, dass weiterer Fortschritt in der LD Biologie ein besseres Verständnis der LD-Heterogenität benötigt. Die Arbeitshypothese unserer Forschungsgruppe ist, dass LD Heterogenität eine grundlegende, essentielle Eigenschaft aller eukaryotischen Zellen ist. Wir postulieren, dass dynamische LD-Heterogenität und die externe Umgebung eng miteinander verknüpft sind, sich gegenseitig beeinflussen und aufeinander reagieren. Diese wechselseitige Beziehung ermöglicht es Zellen, optimal auf unterschiedliche Bedingungen zu reagieren, insbesondere auf Nährstoffschwankungen und pathophysiologische Herausforderungen. Daher ist es das zentrale Ziel dieser Forschungsgruppe, die funktionelle Bedeutung der LD-Heterogenität aufzuklären, sowohl im gesunden als auch im pathologischen Zustand. Dementsprechend werden wir: I) neue Methoden zur Aufreinigung und Charakterisierung von LD Subpopulationen etablieren, II) aufklären wie LD-Heterogenität zur Regulation des Lipidstoffwechsels beiträgt, III) die Proteine und molekularen Mechanismen identifizieren, die für die Entstehung und Aufrechterhaltung der LD-Heterogenität verantwortlich sind, und IV) die funktionellen Verknüpfungen zwischen LD-Heterogenität und Organell-Kontaktstellen sowie der subzellulären Organisation aufklären.
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