Untersuchung der molekularen Mechanismen der Natrium-Selbstinhibition von Isoformen des epithelialen Natriumkanals

• Antragsteller: Professor Dr. Mike Althaus; Professor Dr. Matthias Preller
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Biochemie und Physiologie der Tiere
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538564058

Der epitheliale Natriumkanal (ENaC) ist ein Natrium-selektiver Ionenkanal, der eine Schlüsselfunktion in der Regulation des Salz- und Wasserhaushalts tetrapoder Wirbeltiere einnimmt. Beim Menschen stehen Fehlfunktionen in der ENaC-Aktivität mit wichtigen Krankheiten wie Bluthochdruck, Mukoviszidose, Pulmonale Ödeme oder Nephrotisches Syndrom in Verbindung. ENaCs können aus vier Untereinheiten (alpha, beta, gamma und delta) zusammengesetzt sein und heterotrimere Isoformen, in den Untereinheiten-Kombinationen "alpha-beta-gamma" oder "delta-beta-gamma", bilden. Die konstitutiv-aktiven ENaCs werden Isoform-spezifisch in ihrer Aktivität durch extrazelluläre Natrium-Ionen gedrosselt. Dieser Mechanismus wird als Natrium-Selbstinhibition bezeichnet und spielt bei der Kontrolle der Kanalaktivität eine entscheidende Rolle, da wichtige regulatorische Stimuli die Kanalaktivität über eine Verstärkung oder Reduktion der Natrium-Selbstinhibition beeinflussen. Die molekularen und strukturellen Grundlagen der Natrium-Selbstinhibition sind weitgehend unbekannt. In diesem Projekt werden insbesondere durch Einsatz einer Kombination aus elektrophysiologischen Techniken (Two-Electrode Voltage-Clamp und Patch-Clamp), Bindungsanalysen (Microscale Thermophoresis) und computergestützter Modellierung (Atomare High-Performance Simulationen) die molekularen und strukturellen Mechanismen der Natrium-Selbstinhibition von ENaC-Isoformen erforscht. Dabei werden nicht nur spezifische Proteindomänen an den Schnittstellen benachbarter ENaC-Untereinheiten auf ihren Beitrag zur Natrium-Selbstinhibition hin untersucht, sondern auch strukturelle Mechanismen wichtiger regulatorischer Stimuli (Chlorid-Inhibition und Mechanosensitivität) an ENaC-Isoformen aufgeklärt. Damit wird der Erkenntnisgewinn zur grundlegenden molekularen Physiologie und zu Struktur-Funktionsbeziehungen dieser wichtigen Ionenkanäle gesteigert, sowie die Basis für weitere Forschungsansätze geliefert, um insbesondere die physiologische Funktion von ENaC-Isoformen aufzuklären, und Isoform-spezifische ENaC-Modulatoren zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Dänemark, USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Isabelle Baconguis, Ph.D.; Professor Dr. Stephan Alexander Pless