Mechanismen der Toll-like Rezeptor (TLR)-vermittelten Entstehung und Inhibition von Allergischen Atemwegserkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt wurde die Rolle der TLR-vermittelten Aktivierung von dendritischen Zellen (DCs) und Mastzellen (MCs) in der Entstehung des Asthma bronchiale anhand eines Mausmodells der eosinophilen Atemwegsentzündung untersucht. Wir beobachteten ein deutlich verminderte Th-2-gerichtete Entzündung in Mastzelldefizienten, c-Kit-defizienten Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen in einem auf inhalativer Gabe von Antigen beruhendem Modell, und dieser Defekt ließ sich durch die Rekonstitution von MCs nicht beeinflussen. Dieser Befund deutet daraufhin dass eine andere Zellpopulation c-Kit-abhängig durch TLR-Liganden aktiviert wird und eine Sensibilisierung hervorruft. Wir konnten zeigen, dass c-Kit sowohl in CD103+ DCs als auch in DCs aus Knochenmarkzellen (BMDCs) exprimiert wird. In BMDCs führt die Aktivierung mit TLR2- und TLR4-Liganden zu einer Hochregulation von c- Kit, und c-Kit-defiziente BMDCs weisen nach TLR-Aktivierung eine deutlich geringere Sekretion von IL-6 und IL-12 im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen auf. Diese Daten deuten darauf hin, dass c-Kit in DCs eine wichtige Rolle in der Entstehung der Atemwegssensibilisierung spielt, während Mastzellen, im Gegensatz zu publizierten Daten, hierbei nicht wesentlich beteiligt sind. In einem weiteren Projektzweig untersuchten wir die Rolle der TLR-Aktivierung sowie die Rolle von c-Kit in der Toleranzinduktion. Unsere Hypothese, dass geringe Mengen an TLR-Liganden den tolerogenen Effekt eines Antigens vor systemischer, intraperitonealer Sensibilisierung verstärken, ließ sich nicht bestätigen. Wir fanden jedoch, im Gegensatz zu publizierten Studien und analog zu unseren Befunden in dem inhalativen Modell, eine deutliche Reduktion der Immunantwort in KitW/W-v Mäusen, die sich ebenfalls durch Rekonstitution von MCs nicht dem Wildtyp angleichen ließ, so dass auch hier DCs beteiligt sein könnten. Eine wichtige Rolle für c-Kit in der Entstehung der Toleranz konnte ausgeschlossen werden, so dass offenbar weder MCs noch c-Kit-exprimierende DCs hierbei beteiligt sind. Diese Daten leisten einen wichtigen Beitrag zum weiteren Verständnis der Rolle von MCs und DCs in allergischen Entzündungsreaktionen, und erweitern die bisher postulierte Rolle von c-Kit in der DC-Aktivierung. Zusätzlich ergeben sich Hinweise auf die Funktion CD103+ DCs, hierzu sind Experimente mit einem Mausmodell, das die gezielte Ablation dieser Population ermöglicht, in Planung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Innate Immune Responses during Bacterial Respiratory Infection Cause Allergic Airway Sensitzation. J. Allergy Clin. Immunol. 122: 595-602. 2008
N.W.J. Schröder, T. Crother, Y. Naiki, S. Chen, M. Wong, A. Yilmaz, A. Slepenkin, D. Schulte, R. Alsabeh, T.M. Doherty, E. Petersson, A.E. Nel, und M. Arditi
- The Role of Innate Immunity in the Pathogenesis of Asthma Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 9: 38-43. 2009
N.W.J. Schröder
- Chlamydia pneumoniae Infection Induced Allergic Airway Sensitization is Controlled by Regulatory T-cells and Plasmacytoid Dendritic Cells PLoS One, 6. 2011
T.R. Crother, N.W.J. Schröder, J. Karlin, S. Chen, Y. K. Shimada, A. Slepenkin, R. Alsabeh, E.M. Peterson und M. Arditi
