Diastereoselektive Synthese und Eigenschaften von fluoreszierenden cycloSal-Phosphattriestern

• Antragsteller: Professor Dr. Chris Meier
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 1997 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5380864

Das Wirkpotential vieler antiviraler (z. B. HIV oder HSV) bzw. antitumor-aktiver Nucleosid-Analoga ließe sich durch die intrazelluläre Freisetzung ihrer Nucleosidmonophosphate (Nucleotide) aus lipophilen Wirkstoffvorstufen (Prodrugs) besser ausnutzen. Zu diesem Zweck haben wir ein cyclisches Phosphattriester-System entwickelt, das Nucleotide durch einen gekoppelten Spaltungsmechanismus freisetzt (Pro-Nucleotid-Konzept). Chemische Hydrolyseexperimente zeigten eindeutig, daß ausschließlich die Nucleotide freigesetzt werden. Allerdings müssen wir noch prüfen, inwieweit sich diese Ergebnisse auf biologische Medien übertragen lassen (verschiedene Seren, z. B. humanes Blutserum). Bei vorangegangenen Arbeiten haben wir festgestellt, daß die antivirale Aktivität von der Stereochemie am Phosphoratom abhängt. Aus diesem Grunde ist es nötig und sinnvoll, eine diastereoselektive Synthesemethode für diese Verbindungen zu entwickeln. Ein wichtiger Aspekt ist weiterhin, die Aufnahme der Verbindungen in Zellen zu untersuchen. Dazu wollen wir cycloSal-Derivate mit fluoreszierenden Nucleosid-Analoga synthetisieren und studieren. Darüber hinaus wollen wir eine Studie durchführen, inwieweit die Lipophilie mit der biologischen Aktivität korrelierbar ist. In weiteren Arbeiten wollen wir neue Nucleosid-Analoga wie (L)-IsoddA und 2'-Desoxycoformycin mit Hilfe unserer cycloSal-Strategie modifizieren und anschließend ihre biologische Wirkung untersuchen. Insgesamt wird angestrebt, Struktur/Aktivitätsbeziehungen zu erkennen. In-vitro Tests gegen HIV bzw. HSV der neu synthetisierten cycloSal-Verbindungen werden die geplanten Arbeiten stets begleiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen