Effects of chemokine signalling on microglial physiology: An electrophysiological and molecular biological approach

• Applicant: Professor Dr. Helmut Kettenmann
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2002 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5378625

In diesem Forschungsantrag untersuchen wir die Frage, wie Mikrogliazellen neuronale Schädigungen erkennen. Es ist inzwischen sehr gut dokumentiert, dass eine Schädigung des Zentralnervensystems zu einer mikroglialen Aktivierung führt, die über definierte Kaskaden abläuft, einschließlich einer Wanderung der Zellen zur Schadensstelle. Untersuchungen aus der Gruppe in Groningen zeigen auf, dass das Chemokin CCL21 (auch bekannter unter SLC) als Signalstoff von verletzten Neuronen zur Mikroglia fungiert. In einer vorausgegangenen Zusammenarbeit zwischen den beiden Gruppen haben wir gefunden, dass CCL21 eine komplexe Antwort in Mikrogliazellen auslöst, die über CXCR3 Rezeptoren vermittelt wird. Wir haben eine interessante Interaktion zwischen der Aktivierung des CXCR3 Rezeptors, der Induktion einer Chloridleitfähigkeit und Chemotaxis gefunden. Wir konnten klar zeigen, dass die Chloridkanalaktivität eine Voraussetzung für die CCL21 induzierte mikrogliale chemotaktische Antwort ist. Wir wollen in dem vorliegenden Projekt den Typ von Chloridkanal identifizieren und charakterisieren, der durch das Chemokin CCL21 aktiviert wird. Dazu kombinieren wir die patch clamp Expertise in dem Labor in Berlin mit dem molekularbiologischen Ansatz der Gruppe in Groningen. Darüber hinaus wollen wir die intrazellulären Signalwege analysieren, die die Chemokinrezeptoraktivierung mit der Chloridkanalaktivität verknüpfen. Das beinhaltet ebenfalls Messungen des intrazellulären pH, da Chloridkanäle ebenso permeabel für Bicarbonat sind. Da die meisten unserer vorausgegangenen Daten aus Zellkulturexperimenten stammen, wollen wir das CXCR3/CCL21 System in situ studieren und dabei akute Hirnschnitte anwenden. Hier werden sich die beiden Labore sehr gut ergänzen, da die Physiologie in Berlin und die Molekularbiologie und Histochemie in Groningen durchgeführt werden. In pathologischen ZNS Modellen, dem MCAO Modell, dem Läsionsmodell des facialis Nerven und einem Stichwundenmodell wollen wir das CXCR3/CCL21 in aktivierter Mikroglia charakterisieren. In diesen Studien werden wir auch eine CXCR3-knock-out-Maus einsetzen und untersuchen, wie das Ausschalten des CXCR3/CCL21 Systems sich auf den pathologischen Prozess auswirkt.

• DFG Programme: Research Grants
• International Connection: Netherlands
• Participating Person: Professor Dr. H.W.G.M. Boddeke