KFO 100: Molekulare Mechanismen der Opioidanalgesie bei Entzündungsschmerz
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Entzündung ist ein essenzieller Bestandteil der Mehrzahl schmerzhafter Erkrankungen. Beispiele sind Arthritis, Rückenschmerz, Fibromyalgie, neurogene Migräne, Läsionen des Nervensystems (neuropathischer Schmerz), Tumorschmerz oder traumatischer/postoperativer Schmerz. Im Rahmen unserer klinischen Forschergruppe „Molekulare Mechanismen der opioid-vermittelten Analgesie bei Entzündungsschmerz“ erarbeiteten wir Grundlagen für die Entwicklung einer neuen Generation von selektiv peripher wirkenden Opioiden, die trotz voller analgetischer Wirksamkeit die oben erwähnten Nebeneffekte nicht aufweisen. So können lokal applizierte exogene Opioidagonisten oder die Freisetzung endogener Opioidpeptide in verletztem Gewebe Opioidrezeptoren auf peripheren Endigungen sensorischer Neurone (Hinterwurzelganglienneurone; dorsal root ganglia; DRG) aktivieren, ohne zentrale oder intestinale Nebenwirkungen auszulösen. Außerdem wirken peripher aktive Opioidagonisten entzündungshemmend. Diese Erkenntnisse konnten wir (u.a. im Rahmen der Forschergruppe) und andere erfolgreich in klinische Anwendungen transferieren. Beispiele sind die lokale (intraartikuläre) Morphinadministration in entzündete Gelenke bei Operationen und chronischer Arthritis bei Mensch und Tier, in Wundgebiete bei Zahnbehandlungen, bei neuropathischem und viszeralem Schmerz, Verbrennungsverletzungen und Augenläsionen. Die Replikation dieser Forschungsergebnisse durch verschiedene Arbeitsgruppen, das Fehlen von Nebenwirkungen und die im Vergleich zur Standardopioidtherapie ähnliche analgetische Wirksamkeit führten mittlerweile dazu, dass Grundlagen und Anwendungen der peripheren Opioidtherapie in Standardlehrbücher und klinische Leitlinien eingegangen sind und dass neue Formulierungen für die lokale Applikation von Opioiden kommerziell entwickelt werden. In molekularbiologischen, biochemischen, elektrophysiologischen, tierexperimentellen und klinischen Studien haben wir im Rahmen der ForschergruppeMechanismen erforscht, die antinozizeptiven Effekten von peripher wirkenden Opioiden zugrunde liegen. Dabei untersuchten wir u.a. das Modell der durch Complete Freund´s Adjuvant (CFA) ausgelösten Pfotenentzündung in Nagetieren, sowie die lokale Injektion von Morphin in verletzte Gewebe am Menschen. Diese Effekte sind durch Opioidrezeptoren vermittelt, die auf peripheren Endigungen sensorischer DRG Neurone lokalisiert sind. Die Aktivierung dieser Rezeptoren reduziert z.B. die Aktivität von Ionenkanälen (Na+, Ca++, TRPV1), die neuronale Erregbarkeit, die Weiterleitung nozizeptiver Impulse und die Ausschüttung von proinflammatorischen Neuropeptiden. All diese Mechanismen sind maßgeblich an der Schmerzüberempfindlichkeit (Hyperalgesie) bei Entzündungsprozessen beteiligt. Die Ca++ und TRPV1 Inhibition wird durch die intrazelluläre Aktivierung von inhibitorischen Gi/o Proteinen und der nachfolgenden Herabregulation des cAMP Signalwegs realisiert. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Effizienz peripher aktiver Opioide mit der Dauer des Entzündungsprozesses ansteigt und dass dabei keine Opioidtoleranz entsteht, was u.a. in der Erhöhung der Synthese, des peripher gerichteten axonalen Transportes und der G- Proteinkopplung von Opioidrezeptoren in DRG Neuronen begründet ist. Ein weiterer wichtiger Faktor ist die Anwesenheit von endogenen Liganden (den Opioidpeptiden) dieser Rezeptoren. Diese Peptide werden in Immunzellen produziert, die im Verlauf einer entzündlichen Gewebeschädigung einwandern. Ein wesentlicher Teil der Forschergruppe beschäftigte sich mit Migrationsmechanismen (z.B. Adhäsionsmolekülen), Genexpression, Prozessierung und Freisetzungsmechanismen dieser Opioidpeptide in Immunzellen. Daraus ergaben sich neue Ansätze zur Steigerung von Rekrutierung, Synthese und extrazellulärer Peptidkonzentration zur Inhibition von Entzündungsschmerz. Dennoch gibt es ungelöste Probleme, die eine breitere Anwendung dieses Wirkprinzips derzeit noch behindern. Beispielsweise ist die lokale Injektion von Substanzen in verletztes Gewebe mit Infektionsgefahr behaftet. Außerdem führt die systemische Administration von peripher wirksamen Opioidagonisten zur Aktivierung von Opioidrezeptoren nicht nur in verletztem Gewebe sondern auch im Darm, was wiederum intestinale Nebenwirkungen nach sich zieht. Sowohl aus Sicht der Therapeuten, der Patienten als auch der pharmazeutischen Industrie wären daher Opioidagonisten ideal, die systemisch (z.B. oral, subkutan oder intravenös) verabreicht werden können, jedoch ausschließlich Opioidrezeptoren am Ort einer Gewebeverletzung aktivieren. Im Lauf unserer Forschungsarbeiten wurde zunehmend die Bedeutung von Tiermodellen für pathologischen Schmerz deutlich. Modelle für Gewebeverletzungen, Entzündung oder Nervenverletzungen liefern viel realitätsnähere Ergebnisse als die Untersuchung von akuten Schmerzreizen in unverletztem Gewebe (z.B. tail-flick), die jahrzehntelang im Zentrum der Schmerzforschung standen. Während länger anhaltendem Spontanschmerz oder wiederholter schmerzhafter Stimulation (nach größeren Gewebeverletzungen oder bei chronischer Arthritis) muss vor allem berücksichtigt werden, dass Elemente des Nervensystems wie Ionenkanäle, Neuropeptide und Rezeptoren eine Fülle an plastischen Veränderungen/Anpassungen durchlaufen. Weiterführende Forschungsthemen sind daher u.a. die Entwicklung neuer peripher selektiv wirksamer Opioidrezeptorliganden, die Optimierung des Transports solcher Liganden an den Rezeptor sowie die die Erhöhung von Opioidpetidexpression und –konzentration in verletztem Gewebe.
