Funktionelle Komplexom-Analyse der Reifung exzitatorischer Synapsen und ihrer aktivitätsabhängigen Plastizität

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Fakler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537196039

Die Verarbeitung und Speicherung von Informationen im Gehirn gründen sich ganz wesentlich auf eine verlässliche Signalübertragung und aktivitätsabhängige Dynamik (Plastizität) exzitatorischer Synapsen. Die Schlüsselelemente dieser Synapsen sind Glutamatrezeptoren des AMPA-Typs (AMPARs). Konfiguriert als makromolekular Proteinkomplexe bestimmen diese Rezeptoren nahezu alle Aspekte synaptischer Funktion von der Genese und elektrischen Signaltransduktion bis hin zur synaptischen Plastizität, der Grundlage für Lernen und Gedächtnisbildung. Vor Kurzem konnten wir zeigen, dass die Biogenese der AMPA-Rezeptoren im endoplasmatischen Retikulum im Sinne eines 'Fließbands' abläuft und dass eine Einschränkung bzw. Unterbrechung zu tiefgreifenden Folgen bei Mensch und Nagern führt. Beim Menschen führen Mutationen im FRRS1l Protein, einer zentralen Schaltstelle der AMPAR Biogenese, zu schwersten Störung der Hirnfunktion(en) mit massiven Einschränkungen bei Gedächtnisbildung, Motorik und Kognition. Bei Mäusen resultiert der knock-out von FRRS1l in einem vollständigen Verlust der synaptischen Plastizität, einer stark verminderten Synapsenbildung und -reifung, sowie einer stark eingeschränkten Lernfähigkeit. Interessanterweise kann diese Phänomenologie durch viral-getriebene Re-expression des FRRS1l Proteins vollumfänglich rückgängig gemacht werden, was uns erstmals einen 'experimentellen Schalter' an die Hand gibt, mit dessen Hilfe wir die Bildung und Plastizität von Synapsen willentlich und exakt definiert anschalten können. Im vorliegenden Projekt werden wir diese jüngsten Erkenntnisse für eine erstmalige und umfassende Untersuchung der Proteine nutzen, die für die Bildung funktionstüchtiger und plastizitätskompetenter Synapsen notwendig sind. Zu diesem Zweck werden wir (1) quantitative proteomische Analyse in definierten Hirnregionen von FRRS1l-knockout Tieren vor und nach ‘Anschalten‘ der AMPA-Rezeptor Biogenese durchführen, (2) die Verteilung und Dynamik identifizierter Schlüsselproteine und -proteinkomplexe untersuchen und (3) ihre funktionelle Bedeutung und Charakteristik in-vitro und in-vivo erforschen. Wir erwarten, dass diese Untersuchungen die molekularen Prozesse hinter der Ausbildung exzitatorischer Synapsen und ihrer Plastizität erstmals umfassend und quantitativ entschlüsseln werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen