Die Bedeutung von LRP1 und Apolipoprotein E für den Knochenstoffwechsel
Final Report Abstract
Lipide werden im Blutstrom in Form von hydrophilen Lipoproteinen transportiert. Lipoproteinrezeptoren an der Zelloberfläche ermöglichen die zelluläre Internalisierung von Lipoproteinen, um den spezifischen metabolischen Bedürfnissen der einzelnen Zellen und Organe gerecht zu werden. In den letzten Jahren zeigte sich durch verschiedene Forschungsansätze, dass es funktionelle Verbindungen zwischen dem systemischen Lipidstoffwechsel und dem Knochenstoffwechsel gibt. Dieses Projekt hat sich mit der Rolle des Apolipoprotein E (apoE) im Knochenstoffwechsel beschäftigt. ApoE ist ein integraler Bestandteil verschiedener Lipoproteinklassen und vermittelt die zelluläre Aufnahme durch Bindung an Zelloberflächenrezeptoren der LDLR Genfamilie, darunter auch die sogenannten LDLR-„related proteins“ (LRPs). Das humane APOE Gen weist einen Polymorphismus auf, der sich in drei Isoformen manifestiert (apoE2, apoE3, apoE4), die aufgrund unterschiedlicher Rezeptoraffinität spezifische Unterschiede im Lipoproteinmetabolismus aufweisen. In diesem Kontext wird APOE4 als Risikofaktor für Osteoporose kontrovers diskutiert. In diesem Projekt haben wir erstmals nachgewiesen, dass das lipophile Vitamin K in vivo in Form von Lipoproteinen in Osteoblasten aufgenommen wird. Diese Beobachtung ist von physiologischer Bedeutung, da Vitamin K von Osteoblasten als Co-Faktor für die post-translationale Carboxylierung von Osteocalcin benötigt wird. Osteocalcin ist ein osteoblasten-spezifisches Protein, welches in der Maus als Hormon durch Wirkung auf den Pankreas und das Fettgewebe den Glucosestoffwechsel in Abhängigkeit seines Carboxylierungsgrades reguliert. Somit stehen diese durch ApoE auf Osteoblasten-Ebene regulierten Prozesse wahrscheinlich im Zentrum der funktionellen Verbindung des systemischen Energiestoffwechsels mit dem Knochenstoffwechsel. Wir haben beobachtet, dass ApoE in vivo sowohl unter normaler Diät als auch unter dem Einfluss einer diabetogenen Hochfettdiät Knochen- und Fettgewebsmasse invers reguliert, und dass in humanen Adipozyten in vitro die Expression von apoE und der LDLR Familie differentiell reguliert ist. ApoE scheint somit auch in der adipogenen vs osteogenen Differenzierung mesenchymaler Stammzellen (MSC) eine Bedeutung zu haben. Daher sind für die Weitergabe des apoE Signals an die jeweiligen Zielzellen prinzipiell auch alle apoE Rezeptoren relevante Kandidatengene: so haben wir anhand eines Mausmodells LRP4 als osteoblastären Regulator der Knochenmasse identifiziert. Die Aktivierung der nukleären Liver X Receptors (LXRs) hingegen wird als Therapie zur Behandlung von Dyslipidämie diskutiert. Obwohl LXR Aktivierung Osteoblasten inhibiert, haben wir im Knochen durch die Applikation synthetischer LXR Agonisten (mit gesteigerter ApoE Expression) im Langzeitverlauf keinen Einfluss auf Knochenarchitektur beobachtet. Osteoporose ist ein zum Teil genetisch determiniertes Krankheitsbild, wobei nicht alle genetischen Risikofaktoren bekannt sind. Wir haben hier mit einem genetisch modifizierten Mausmodell in Kombination mit einer Kohorte humaner Probanden herausgefunden, dass erstaunlicherweise eher das humane APOE2 als das zuvor lange kontrovers diskutierte APOE4 ein solcher genetischer Risikofaktor für niedrige Knochenmasse und erhöhtes Frakturrisiko zu sein scheint. Zusammenfassend haben die Arbeiten aus diesem Projekt verdeutlicht, dass es sehr enge funktionelle und molekulare Verbindungen zwischen dem Knochenstoffwechsel und dem systemischen Lipidstoffwechsel gibt, dass ApoE sowie ApoE-Rezeptoren in der Regulation dieser Interaktion eine zentrale Rolle einnehmen, und klare Perspektiven auf zukünftige klinisch relevante Forschungsansätze in diesem Gebiet eröffnet.
Publications
- Characterization of lipid metabolism in insulin-sensitive adipocytes differentiated from immortalized human mesenchymal stem cells. Exp Cell Res 2008 Feb 15; 314(4):814-24
Prawitt J, Niemeier A, Kassem M, Beisiegel U, Heeren J
- Uptake of postprandial lipoproteins into bone in vivo. Bone 2008 Aug; 43(2):230-37
Niemeier A, Niedzielska D, Secer R, Schilling A, Merkel M, Enrich C, Rensen PCN, Heeren J
- Lrp4, a novel receptor for Dickkopf 1 and sclerostin, is expressed by osteoblasts and regulates bone growth and turnover in vivo. PLoS One. 2009 Nov 20;4(11):e7930
Choi HY, Dieckmann M, Herz J, Niemeier A
- Apolipoprotein E-dependent inverse regulation of vertebral bone and adipose tissue mass in C57Bl/6 mice: modulation by diet-induced obesity. Bone 2010 Oct;47(4):736-45
Bartelt A, Beil FT, Schinke T, Roeser K, Ruether W, Heeren J, Niemeier A
- Report of the 33rd annual conference of the European Lipoprotein Club, Tutzing, 6-9 September 2010. Atherosclerosis. 2011 Mar;215(1):249-55
Bernini F, Fisher R, Freeman D, Groen A, Kalopissis A, Malle E, Mulder M, Niemeier A, Parini P, Hansen AT, von Eckardstein A
- Short-term activation of liver X receptors inhibits osteoblasts but long-term activation does not have an impact on murine bone in vivo. Bone 2011 Feb;48(2):339-46
Prawitt J, Beil FT, Marshall RP, Bartelt A, Ruether W, Heeren J, Amling M, Staels B, Niemeier A
- European Lipoprotein Club: Report of the 34th ELC annual conference, Tutzing, 5-8 September 2011. Atherosclerosis. 2012 Mar;221(1):287-93
Bernini F, Costet P, Ehrenborg E, Fisher R, Fielding B, Freeman D, Groen A, Malle E, Mulder M, Niemeier A, Hansen AT, von Eckardstein A
- The role of Apolipoprotein E in bone metabolism. Bone. 2012 Feb;50(2):518-24
Niemeier A, Schinke T, Heeren J, Amling M
- European Lipoprotein Club: Report of the 35th ELC Annual Conference (Tutzing, 10th-13th September 2012). Atherosclerosis. 2013 Feb;226(2):510-6
Costet P, Ehrenborg E, Fisher R, Fielding B, Groen A, Kardassis D, Malle E, Mulder M, Niemeier A, Norata GD, Hansen AT, Eckardstein AV
- Human Apolipoprotein E Isoforms differentially affect Bone Mass and Turnover in vivo. J Bone Miner Res. 2013 Feb;28(2):236-45
Dieckmann M, Beil FT, Mueller B, Bartelt A, Marshall RP, Koehne T, Amling M, Ruether W, Cooper JA, Humphries SE, Herz J, Niemeier A
(See online at https://doi.org/10.1002/jbmr.1757)
