Die Rolle des neurotrophen Signalmoleküls B-Raf bei Veränderungen des sensomotorischen Regelkreises in der Spinalen Muskelatrophie

• Antragsteller: Dr. Niko Hensel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 536201542

Bei der Spinalen Muskelatrophie handelt es sich um eine monogenetische Erkrankung, welche durch reduzierte Mengen des Survival of Motor Neuron (SMN) Proteins verursacht wird. Neben der Neurodegeneration der unteren Motoneurone im Vorderhorn des Rückenmarks ist die gesamte Integrität des sensomotorischen Kreislaufs beeinträchtig. Dies schließt Spinalganglien, die Faserzüge der Hinterwurzeln ins Rückenmark, zentrale Rückenmarkssynapsen und die neuromuskuläre Endplatte mit ein. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind weitgehend unklar. In einem kürzlich erschienen Artikel in PNAS haben wir eine verminderte Proteinexpression des neurotrophen Signalmoleküls B-Raf in verschiedenen SMA Modelsystemen und Patient:innenzellen zeigen können. Nach Wiederherstellung der B-Raf Aktivität war die Anzahl an Motoneuronen sowie die motorischen Fähigkeiten eines SMA Nematodenmodells verbessert. Zudem zeigen unveröffentlichte Daten, dass die B-Raf Proteinmengen nicht nur in Motoneuronen, sondern auch in den Spinalganglien von SMA-Modellmäusen verringert sind. Wir schlagen daher ein experimentelles Programm vor, welches den Einfluss einer Wiederherstellung der B-Raf Mengen in SMA-Mäusen auf den sensomotorischen Kreislauf untersucht (objective I), die Mechanismen adressiert, welche zu verringerten B-Raf Mengen in der SMA führen (objective II), und schließlich die Interaktion zwischen verändertem neurotrophen Signalling und verringerten B-Raf Mengen untersucht (objective III). Die Ergebnisse werden zu einem besseren Verständnis der Mechanismen der sensomotorischen SMA-Pathologie beitragen und neue Einsichten in die neuronale B-Raf Signaltransduktion liefern. Die Effektivität der derzeitigen SMN-induzierenden SMA-Therapien sind begrenzt und zukünftige kombinatorische Therapieansätze müssen auf Grundlage eines detaillierten Wissens über die Mechanismen der sensomotorischen Degeneration in der SMA aufgebaut werden. Die Identifizierung und Charakterisierung von potentiellen Zielmolekülen ist daher klinisch relevant.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Kanada
• Kooperationspartner: Professor Dr. Rashmi Kothary
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Peter Claus; Dr. Natalia Rodriguez-Muela