Die Rolle des Kalzium-empfindlichen Kaliumkanals KCa3.1 in der Progression des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Albrecht Schwab
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535959572

Wir wollen in dem beantragten Projekt Mechanismen aufklären, über die der Ca2+-aktivierte Kaliumkanal KCa3.1 (kodiert durch das KCNN4-Gen) zur Progression des Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms beiträgt. Wir hatten in unseren früheren Arbeiten zeigen können, dass die Hypomethylierung des KCa3.1-Kanalpromoters und damit die Überexpression des Kanalproteins starke Prädiktoren einer schlechten Patientenprognose sind. Das Lungenkarzinom ist eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur ~10 %. Das Nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist dabei die häufigste Entität. Die meisten Patienten sterben an den Folgen der Tumormetastasierung. Deren Mechanismen zu verstehen, ist daher von großer pathophysiologischer Relevanz. Die sogenannte metastatische Kaskade beinhaltet unter anderem die Adhäsion von zirkulierenden Tumorzellen am Endothel und ihre transendotheliale Migration am Ort der Metastasenbildung. Es ist weitgehend unbekannt, wie Ionenkanäle einzelne Schritte der metastatischen Kaskade beeinflussen und damit zur schlechten Prognose von Tumorpatienten beitragen. In diesem Projekt stehen KCa3.1-Kanäle im Zentrum. Sie tragen zum aggressiven Verhalten der NSCLC-Zellen bei, indem sie deren Proliferation, Apoptose und Migration regulieren. Man weiß jedoch nicht, wie sie die Metastasierung steuern und damit zur schlechten Patientenprognose beitragen. Im aktuellen Projekt wollen wir die Rolle der KCa3.1-Kanäle bei der Extravasation von NSCLC-Zellen ermitteln. KCa3.1-Kanäle werden sowohl in NSCLC-Zellen als auch in Endothelzellen exprimiert. Wir wollen die Hypothese testen, dass die KCa3.1-Kanäle die Adhäsion der NSCLC-Zellen am Endothel und deren transendotheliale Migration beeinflussen. Wir erwarten, dass daran die KCa3.1-Kanäle sowohl in den NSCLC-Zellen als auch in den Endothelzellen beteiligt sind. Wir werden eine Kombination aus Lebendzell- und 3D-Imaging, Rasterkraftmikroskopie, Mikrofluidik und einem murinen Metastasierungsmodell einsetzen. KCa3.1-Kanal-abhängige Regulationsmechanismen werden wir mit einem komplementären pharmakologischen, siRNA und/oder knock-out Ansatz ermitteln. Wir wollen zeigen, dass KCa3.1-Kanäle (i) die Expression von relevanten Adhäsionsproteinen in einer ROS-abhängigen Weise regulieren, (ii) sie eine Feinabstimmung der Adäsionsstärke der NSCLC-Zellen am Endothel vermittlen, die noch eine intravasale Migration zum Ort der Transmigration erlaubt, und (iii) sie die mechanischen Eigenschaften der Endothelzellen so beeinflussen, dass diese die Transmigration der NSCLC-Zellen ermöglichen können. Zusammengefasst wird unser Projekt zeigen, dass Ionenkanäle nicht nur bei Erkrankungen wie z.B. der Hypertonie wichtige therapeutische Zielproteine sind, sondern dass dies auch für die Onkologie zutreffen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen