Bedeutung der interzellulären und der Zell-Matrix-Interaktion für die normale Entwicklung der intrahepatischen Gallenwege und die Gallengangsatresie
Final Report Abstract
Durch die Sachbeihilfe gelang es am Standort Essen die Isolation, Kultur und Charakterisierung humaner Hepatozyten in Mono- und Kokultur mit Gallenganepithelzellen (GGEZ) einzuführen und deren Charakterisierung in Essen und Frankfurt zu etablieren. Wir identifizierten als Schlüsselfaktoren einer regelrechten Differenzierung epithelialer Leberzellen die Einbettung der Leberepithelzellen in dreidimensionaler extrazellulärer Matrix, epitheliale zelluläre Interaktion, und matrixvermittelte Signaltransduktion durch lösliche Wachstumsfaktoren. Veränderungen der extrazellulären Matrix und der Integrinexpression wurden bei Kindern mit Gallengangatresie nachgewiesen. Ob diese primäre Ursachen oder sekundäre Folgen der Erkrankung sind, muß durch weitergehende Untersuchungen geklärt werden. Trotz grosser fachlicher Expertise gelang es uns nicht, die Isolation und Kultur intrahepatischer GGEZ in Essen routinemäßig zu etablieren. Dies wurde kompensiert durch selektive, kooperative Kokulturexperimente und Untersuchungen an kryokonservierten Leberbiopsaten von Kindern mit verschiedenen Lebererkankungen. In Kooperation mit Essen und Birmingham gelang es uns, außer repräsentativen Proben von Kindern mit Gallengangatresie auch die äußerst rare Kontrollgruppe von Kindern mit Stoffwechseldefekten und mit anderen cholestatischen Lebererkrankungen zu asservieren und auszuwerten. Die Ergebnisse dieser Studien stehen umgehend zur Publikation an. Interessanterweise weisen auch neuere Publikationen anderer Arbeitsgruppen darauf hin, dass genetische Veränderungen bei der Gallengangatresie vorliegen, welche Zellstruktur, Matrix, und Adäsion betreffen. Positiv ist zu vermerken, dass wir klinische und wissenschaftliche Fragestellungen zur Leberreparation durch sehr erfolgreiche Etablierung eines extrakorporalen Leberuntersützungs-Systemes für Kinder vereinen konnten, und hierbei neben dem unmittelbaren klinischen Nutzen auch Fragestellungen der Leberregeneration zu diesem Forschungsprojekt bearbeiten konnten. Zusammenfassend kann die eingangs aufgestellte Hypothese der gestörten Zell- Matrix-lnteraktion bei Gallengangatresie anhand der vorliegenden Untersuchungsergebnisse bestätigt werden.
Publications
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