Bedeutung der interzellulären und der Zell-Matrix-Interaktion für die normale Entwicklung der intrahepatischen Gallenwege und die Gallengangsatresie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Durch die Sachbeihilfe gelang es am Standort Essen die Isolation, Kultur und Charakterisierung humaner Hepatozyten in Mono- und Kokultur mit Gallenganepithelzellen (GGEZ) einzuführen und deren Charakterisierung in Essen und Frankfurt zu etablieren. Wir identifizierten als Schlüsselfaktoren einer regelrechten Differenzierung epithelialer Leberzellen die Einbettung der Leberepithelzellen in dreidimensionaler extrazellulärer Matrix, epitheliale zelluläre Interaktion, und matrixvermittelte Signaltransduktion durch lösliche Wachstumsfaktoren. Veränderungen der extrazellulären Matrix und der Integrinexpression wurden bei Kindern mit Gallengangatresie nachgewiesen. Ob diese primäre Ursachen oder sekundäre Folgen der Erkrankung sind, muß durch weitergehende Untersuchungen geklärt werden. Trotz grosser fachlicher Expertise gelang es uns nicht, die Isolation und Kultur intrahepatischer GGEZ in Essen routinemäßig zu etablieren. Dies wurde kompensiert durch selektive, kooperative Kokulturexperimente und Untersuchungen an kryokonservierten Leberbiopsaten von Kindern mit verschiedenen Lebererkankungen. In Kooperation mit Essen und Birmingham gelang es uns, außer repräsentativen Proben von Kindern mit Gallengangatresie auch die äußerst rare Kontrollgruppe von Kindern mit Stoffwechseldefekten und mit anderen cholestatischen Lebererkrankungen zu asservieren und auszuwerten. Die Ergebnisse dieser Studien stehen umgehend zur Publikation an. Interessanterweise weisen auch neuere Publikationen anderer Arbeitsgruppen darauf hin, dass genetische Veränderungen bei der Gallengangatresie vorliegen, welche Zellstruktur, Matrix, und Adäsion betreffen. Positiv ist zu vermerken, dass wir klinische und wissenschaftliche Fragestellungen zur Leberreparation durch sehr erfolgreiche Etablierung eines extrakorporalen Leberuntersützungs-Systemes für Kinder vereinen konnten, und hierbei neben dem unmittelbaren klinischen Nutzen auch Fragestellungen der Leberregeneration zu diesem Forschungsprojekt bearbeiten konnten. Zusammenfassend kann die eingangs aufgestellte Hypothese der gestörten Zell- Matrix-lnteraktion bei Gallengangatresie anhand der vorliegenden Untersuchungsergebnisse bestätigt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Differentiation of isolated human biliary epithelial cells in response to cytokines and growth factors. Pediatric Single Topic Conference "Biliary Atresia" der American Association for the Study of Liver Diseases, Atlanta, 6.-8
Auth, Marcus KH
- Cyclosporine A or FK-506 does not promote proliferation of humane-derived intrahepatic biliary epithelial cells. Hepatology 2001 ;34: 203A
Liu C, Schreiter T, Auth MKH, Dahmen U, Gerken G, Treichel U
- Preparation of putative liver precursor cells from human liver. Hepatology 2001 ;34: 500A
Liu C, Schreiter S, Auth MKH, Gerken G, Treichel U
- Akutes Leberversagen durch perinatale Coxsackie B2-lnfektion. Monatsschr. Kinderheilk. 2002;150: 388
Auth MKH, Hinsberger A, Ballauff A, Wallot M
- Biologische Zellersatzverfahren in der Hepatologie; Klinische Anwendungen und Perspektiven - eine Übersicht. Kinder- und Jugendmedizin 2002;2: A117
Auth MKH, Baumann U, Bailauff A, Voit T
- Growth and ductular morphogenesis of biliary epithelial cells (BEC) from normal and diseased human liver in vitro. 4th Biennial Alex Mowat Meeting, King's College. London, 5. April 2002
Auth, Marcus KH
- Biologische Zellverfahren und Leberersatztherapie: Klinische Anwendungen und Perspektiven. In: 18. Jahrestagung der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung. Rolf Behrens, Johann Deutsch, Hrsg. SPS Verlagsgesellschaft, Heilbronn 2003:104-05
Auth MKH, Baumann U, Wallot M, Bailauff A, Voit T
- Kombination von Alagille-Syndrom und Gallengangsatresie - ein Fallbericht. Monatsschr. Kinderheilk. 2003; 151; Suppl. 1 (CD)
Auth MKH, Engelskirchen R, Bailauff A
- MARS®: an albumin dialysis bridging therapy in children with fulminant hepatic failure. Pediatr. Nephrol. 2003; 18: C11-51
Auth MKH, Arbeiter A, Bonzel KE, Bailauff A, Malago M, Kranz B, Vester U, Wallot M, Hoyer PF
- Molecular Adsorbents Recirculating System für Kinder (MARSmini): Überbrückungstherapie im akuten Leberversagen bei Morbus Wilson. In: 18. Jahrestagung der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung. Rolf Behrens, Johann Deutsch, Hrsg. SPS Verlagsgesellschaft, Heilbronn 2003. 51
Auth MKH, Wallot M, Bonzel KE, Bailauff A, Malago M, Hoyer PF
- The immunosuppressive drug mycophenolate mofetil impairs the adhesion capacity of gastrointestinal tumour cells. Clin. Exp. Immunol. 2003; 134: 238-45
Leckel K, Beecken WD, Jonas D, Oppermann E, Coman MC, Beck KF, Cinatl J, Hailer NP, Auth MKH, Bechstein WO, Shipkova M, Blaheta RA
- Erste Erfahrungen mit MARS® bei Kindern. Monatsschr. Kinderheilk. 2004; 152: Suppl. 1 (CD)
Auth MKH
- Extrakorporale Leberersatz-Systeme entfernen Metabolite, Zytokine, aber auch Wachstumsfaktoren der Leberregeneration: klinische Perspektiven. In: 19. Jahrestagung der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung. Thomas Lang, Herbert Müller, Hrsg. SPS Verlagsgesellschaft, Heilbronn 2004: 30-31
Auth MKH, Kim HS, Beste M, Baumann U, Borchers T, Hinsberger A, Bonzel KE, Hoyer PF, Bailauff A
- Phosphorylation of hepatocyte growth factor receptor and epidermal growth factor receptor of human hepatocytes can be maintained in a (3D) collagen sandwich culture system. Toxicol. In Vitro 2004; 18(4): 527-32
Engl T, Boost KA, Leckel K, Beecken WD, Jonas D, Oppermann E, Auth MKH, Schaudt A, Bechstein WO, Blaheta RA
- Removal of cytokines, metabolites, and hepatic growth factors by Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS®) in children: implications for multicentre trials. Pediatric Liver Transplantation - Pediatric Intensive Care. Venedig, 6. Juni 2004
Auth, Marcus KH
- Sonderform des Alagille- Syndroms mit extrahepatischer Gallengangatresie - ein Fallbericht. In. 19. Jahrestagung der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung. Thomas Lang, Herbert Müller, Hrsg. SPS Verlagsgesellschaft, Heilbronn 2004: 78
Auth MKH, Borchers T, Engelskirchen R, Bailauff A
- Controlled and reversible induction of differentiation and activation of adult human hepatocytes by a Diphasic culture technique. World J. Gastroenterol. 2005; 11(14): 2080-87.
Auth MKH, Boost KA, Leckel K, Beecken WD, Engl T, Jonas D, Oppermann E, Hilgard P, Markus BH, Bechstein WO, Blaheta RA
- Preservation of the synthetic and metabolic capacity of isolated human hepatocytes by coculture with human biliary epithelial cells. Liver Transpl. 2005; 11(3): 410-19.
Auth MKH, Woitaschek D, Beste M, Schreiter T, Kim HS, Oppermann E, Joplin RE, Baumann U, Hilgard P, Nadalin S, Markus BH, Blaheta RA
- Removal of metabolites, cytokines, and liver growth factors by extracorporeal liver support. J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 2005; 40: 54- 59
Auth MKH, Kim HS, Beste M, Baumann U, Bonzel KE, Ballauff A, Borchers T, Hoyer PF, Gerken G, Voit T
- Assessment of prognostic scores in paediatric liver transplant candidates treated with extracororal liver support. J Ped. Gastroent. Nutr. 2006,42: E71
Auth MKH, Bailauff A, Wagener N, Lainka E, Malago M, Nadalin S, Büscher R, Bonzel KE
- Preservation of the synthetic and metabolic capacity of isolated human hepatocytes by coculture with human biliary epithelial cells and coculture techniques. 6th Biennial Alex Mowat Meeting, King's College. London, 7. April 2006
Auth, Marcus KH
- Are hepatic growth factors predictors of clinical outcome in fulminant hepatoc failure? J. Red. Gastroenterol. Nutr. 2007; 44: 168-70
Auth MKH
- Long-term production of major clotting factors and coagulation inhibitors by primary human hepatocytes in vitro: perspectives for clinical application. Liver International 2007, 27(6): 832-44
Boost KA, Auth MKH, Woitaschek D, Kim HS, Hilgard P, Malago M, Blaheta RA
- Autocrine stimulation of human hepatocytes triggers late DNA synthesis and stabilizes long-term differentiation in vitro. Int J Mol Med. 2008; 21(5):611-20
Leckel K, Strey C, Bechstein WO, Boost KA, Auth MKH, El Makhfi A, Juengel E, Wedel S, Jones J, Jonas D, Blaheta RA
