Molecular pathways of complement-mediated effects in the pathophysiology of shock

• Antragstellerin: Professorin Dr. Daniela N. Männel
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5357814

• Erstellungsjahr: 2008

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Es war das Ziel dieses Forschungsprojektes, die Rolle von Komplement-Faktoren in verschiedenen Schock-Modellen zu untersuchen. Im ersten Teil der Untersuchungen wurde geprüft, ob Komplement-Aktivierung die pathophysiologischen Symptomatik im anaphylaktischen Schock verursacht. Dabei wurde insbesondere der Beitrag des Lektin-Weges der Komplementaktivierung für die Generierung von Anaphylatoxine und pro-inflammatorische Entzündungsmediatoren untersucht. Es stellte sich heraus, dass Komplement-Aktivierung zwar ausschlaggebend für die Schwere der Erkrankung und das Überleben der Tiere in den Infektions-Modellen ist, jedoch keine generelle Bedeutung für die Schock-Symptomatik hat. Im Weiteren wurde der Schwerpunkt auf die Untersuchungen der Maus-Fikoline gelegt. Fikoline sind Mitglieder der Collectin-Proteinfamilie, die in verschiedenen Spezies Pathogenassoziierte molekulare Muster auf mikrobiellen Oberflächen erkennen und das angeborene Immunsystem über Komplement aktivieren. Überraschenderweise haben wir gefunden, dass Maus-Fikolin-B intrazellulär in Lysosomen von Makrophagen lokalisiert ist, und, da Fikolin-B nicht mit Serin-Proteasen assoziiert und somit Komplement nicht aktivieren kann, hat es möglicherweise eine Bedeutung bei bakteriellen Infektionen. Unsere Daten zeigen, dass Fikolin-B von Makrophagen und Dendritischen Zellen zwar nach Aktivierung verstärkt exprimiert aber bei Reifung herunterreguliert wird. Die Hauptproduzentenzelle ist der neutrophile Granulozyt. Eine differentielle Bindung von Fikolin-B und Fikolin-A an verschiedene Stämme von Staph. aureus und Streptococcus pneumoniae wurde nachgewiesen. Demzufolge besteht Grund zur Annahme, dass Fikolin-B an der Pathogeninduzierten zellulären Immunantwort beteiligt sein könnte. Im Weiteren ist geplant, die Genregulation, Spezifität und Funktion von Fikolin-B zu untersuchen, um so zu prüfen, ob Fikolin-B eine Funktion in der Immunantwort hat.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• The Mannan-Binding Lectin-associated Serine Proteases (MASPs) and MAp19: Four Components of the Lectin Pathway Activation Complex encoded by two genes. Immunobiol. 205: 455-466 (2002)
  Schwaeble, W.J.; Dahl, M.R.; Thiel, S.; Stover, C.M.; Jensenius, J.C.
  
• Differential expression of murine Mannose Binding Lectins A and C in lymphoid and nonlymphoid Organs and Tissues. J.Immunol. 170: 1462-1465(2003)
  Wagner, S.; Lynch, N.J.; Walter, W.; Schwaeble, W.J.; Loos, M.
  
• 2004. Involvement of the lectin pathway of complement activation in the antimicrobial immune defence during experimental septic peritonitis. Infect. Immun. 72:5247-5252
  Windbichler M., B. Echtenacher, T. Hehlgans, J. C. Jensenius, W. Schwaeble, and D. N. Männel
  
• 2004. L-Fikolin specifically binds to lipoteichoic acid, a cell wall constituent of Gram-positive bacteria, and activates the lectin pathway of complement. J. Immunol. 172:1198-1202
  Lynch Nicholas J., S. Roscher, T. Hartung, S. Morath, M. Matsushita, D. N. Männel, M. Kuraya, T. Fujita, and W. J. Schwaeble
  
• 2004. Organization of the MASP2 locus and its expression profile in mouse and rat. Mammalian Genome 15:887-900
  Stover C. M., N. J. Lynch, S. J. Hanson, M. Windbichler, S. G. Gregory, and W. J. Schwaeble
  
• Role of the lectin pathway of complement. Activation in septic and anaphylactic shock. 2005, University of Leicester
  Michaela Windbichler
  
• 2006. Investigations on the Involvement of the Lectin Pathway of Complement Activation in Anaphylaxis. Int. Arch. Allergy Immunol. 141:11- 23
  Windbichler M., B. Echtenacher, K. Takahashi, R. A. B. Ezekowitz, W. J. Schwaeble, J. C. Jensenius, and D. N. Männel
  
• 2006. Localization of the mouse defense lectin Fikolin B in lysosomes of activated macrophages. J. Endotoxin Res. 12:120-126
  Runza Valeria L., T. Hehlgans, B. Echtenacher, U. Zähringer, W. J. Schwaeble, and D. N. Männel
  
• Cloning and characterization of mouse Fikolins -A and -B. Dissertation, 2006, Universität Mainz
  Valeria Laura Runza
  
• 2007. Fikolins: novel pattern recognition molecules of the innate immune response. Immunobiology
  Runza V.L., W. Schwaeble, and D.N. Männel
  
• 2007. Properdin plays a protective role in polymicrobial septic peritonitis. J. Immunol. 180: 3313-3318
  Stover C. Luckett, B. Echtenacher, A. Dupont, S. Figgitt, J. Brown, D. N. Männel and W. Schwaeble