Entwicklungsbiologische Mechanismen der Kommunikation von Organellen in der Morphogenese von Axonen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Margret Bülow; Professor Dietmar Schmucker, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535112684

Die Entstehung und Plastizität von Synapsen sind wichtige Prozesse mit Bedeutung für die Funktionalität eines Neurons. Die axonale Synaptogenese wird von verschiedenen Faktoren wie der Verfügbarkeit von Membrankomponenten bestimmt. Organellen unterteilen die Zelle in spezialisierte Strukturen, von denen einige für die Modifizierung und Qualitätskontrolle von Proteinen zuständig sind. Ein bedeutendes dieser Organellen ist das endoplasmatische Retikulum (ER). In nicht-neuronalen Zellen bildet das ER Kontaktstellen mit anderen Organellen wie dem Mitochondrion und reguliert dadurch Membranaustausch, Lipidsynthese, Organellbiogenese, Redox-Homöostase und Proteinerneuerung. Wie sich die Kommunikation von Organellen auf die Synaptogenese auswirken, ist nur unzureichend untersucht. Die extreme Polarisierung von Neuronen könnte andere Mechanismen der Bildung von Kontaktstellen zwischen Organellen bewirken. Die beeinträchtigte Funktion von Organellen in Neuronen unterliegt verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson Krankheit (PD, Parkinson’s disease). Wir haben ein ER-Protein mit Namen Creld charakterisiert, welches für funktionelle Kontakte zwischen ER und Mitochondrion benötigt wird. In Abwesenheit von Creld ist die mitochondriale Dynamik gestört, und der unfunktionelle Kontakt zwischen ER und Mitochondrion behindert die Aktivität des mitochondrialen respiratorischen Komplexes I. Durch das sich daraus ergebende Redox-Ungleichgewicht wird die Funktion der dopaminergen Neuronen gestört, was zu einem PD-ähnlichen Bewegungsdefekt führt. In diesem Projektantrag zeigen wir, dass der Verlust der Funktion von Creld zu dramatischer Überproduktion von Synapsen führt. Dies können wir auf die Bildung von ER-Mitochondrien-Kontakten zurückführen. Durch die Kombination unserer Expertisen in Organellkommunikation, Axonmorphogenese und Synaptogenese, und die Implementierung von Ultrastruktur- und super-resolution Mikroskopie wollen wir die Rolle von Kontakten zwischen Organelle in Neuronenmorphogenese aufklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen