V2-Vasopressin-Rezeptor-defiziente Mäuse als pathophysiologisches und therapeutisches Modell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Projektes wurde an V2R-defizienten Mäusen, einem Tiermodell für den X-chromosomalen NDI, eine genomweite Expressionsanalyse in den Nieren und Hypothalami von Wildtyp- und NDI-Mäusen durchgeführt. Die Ergebnisse der Mikroarrayanalysen wurden durch qPCR und teilweise durch funktionelle Untersuchungen einzelner regulierte Komponenten ergänzt. Die ermittelten Unterschiede zwischen den V2R-defizienen und Wildtyptieren lassen folgende Schlussfolgerungen zu: 1) In den Nieren V2R-defizienter Tiere findet eine verstärkte Natriumresorption vor allem im proximalen Tubulus statt. Carboanhydrasen und die basolaterale Na+/K+-ATPase sind daran maßgeblich beteiligt. 2) Eine Vielzahl von Evidenzen weist in V2R-defizienten Tieren auf einen erhöhten Schilddrüsenhormonstoffwechsel und eine erhöhte Aktivität des RAAS hin. 3) Die erhöhte renale Natriumresorption ist ein hormongesteuerter Prozess, bei dem das Renin- Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und Thyroidhormone eine essentielle Rolle spielen. Bei bestehendem Wasserverlust im Sammelrohrbereich führen diese aktiven Prozesse in summa zu einer Hypernatriämie. 4) Eicosanoide, hier vor allem Prostaglandin-D2, beeinflussen nachhaltig zusammen mit dem Vasokonstriktor Angiotensin II die glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Dieser Mechanismus, der unter Volumenmangelsituationen die Filtrationsleistung aufrecht erhalten soll, führt beim NDI zu einem vermehrten Wasserverlust. 5) Die oben beschriebenen molekularen Mechanismen erlauben, die anscheinend paradoxe Wirkung der Thiazid-Diuretika beim NDI zu erklären. Zusätzlich zu einer Hemmung der Natriumrückresorption besitzen Thiazid-Diuretika eine inhibierende Wirkung auf Carboanhydrasen und beeinflussen so auch im proximal-tubuläre Elektrolyt- und Wasserrückresorption. Cyclooxygenaseinhibitoren reduzieren die Bildung von Prostaglandinen und senken damit die GFR. 6) Im Hypothalamus ist eine verstärkte Synthese des AVP zu beobachten, die ebenfalls verschiedenen hormoneilen Regulationsmechanismen z.B. durch das Renin-Angiotensin-System (RAS), Prostaglandinen und Thyroidhormonen zu unterliegen scheint. Zusammenfassend betrachtet führt die V2R-Defizienz unter anderem durch aktive Kompensationsmechanismen, in die verschiedene endokrine Regelkreise involviert sind, im Sinne eines Circulus vitiosus zu einer Entgleisung der Elektrolyt- und Wasserhomöostase. Es gilt zu überprüfen, ob sich durch eine gezielte Inhibition des RAAS (ACE-Hemmer, Aldosteronantagonisten) und/oder durch hoch potente Carboanhydrasehemmer z.B. auch in Kombination mit etablierten NDI-Pharmaka therapeutische Verbesserungen erzielen lassen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Molecular basis and features of nephrogenic diabetes insipidus. Expert Rev Endocrinol Metab 1: 727-741
Schulz A, Römpler H, Mitschke D, Thor D, Schliebe N, Hermsdorf T, Strotmann R, Sangkuhl K, Schöneberg T (2006)
- Nephrogenic diabetes insipidus, thiazide treatment and renal cell carcinoma. NephrolDial Transplant. 2006 Apr;21(4):1082-6.
Zaki M, Schöneberg T, AI Ajrawi T, AI Said AN, Sangkuhl K, Römpler H.
