Rolle des Zink-Finger-Proteins Miz-1 in der Tumorigenese und in der Kontrolle der Proliferation von Keratinozyten und Lymphozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Proteine der Myc-Familie sind wichtige Regulatoren der Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose mit einer lange bekannten Rolle als dominante Onkoproteine. Wir haben in den letzten Jahren ein neues Partnerprotein von Myc, Mizl, beschrieben und gezeigt, dass Myc über die Wechselwirkung mit Mizl Gene reprimieren kann. Um die physiologische Funktion von Mizl und der Wechselwirkung mit Myc zu verstehen, haben wir im Rahmen des Erstantrages zwei Mausmodelle etabliert: Das eine Modell ist ein konditioneller Knockout einer essentiellen Domäne von Mizl (APOZ). Wir haben die Effekte dieses Knockout in der Haut und im hämatopoetisehen System analysiert. Das zweite Modell ist ein Knock-in einer Punktmutation von Myc (MycV394D), so dass das endogene Myc-Protein nicht mehr an Mizl bindet, wohl aber andere Funktionen von Myc weiterhin ausüben kann. Ein wesentlicher Ausgangpunkt dieser Arbeiten waren biochemische Hinweise, dass Mizl eine Rolle in der Signaltransduktion durch TGF-ß spielt. Wir haben in diesem Projekt erstens eine solche Rolle für kultivierte Keratinozyten nachgewiesen und zweitens gezeigt, dass die Deletion der POZ-Domäne von Mizl in der Haut zu Phänotypen führt, die völlig konsistent mit diesen biochemischen Modellen sind. Aus diesen Befunden ergeben sich vielfältige Fragen zur möglichen Rolle von Mizl in Stammzellen der Haut und in der Tumorigenese der Haut und weiterer epithelialer Gewebe, vor allem des Colons und der Mamma. Daneben haben wir eine essentielle Rolle von Mizl in der Entwicklung von B- und T-Zellen und, überraschenderweise, in der Aktivierung von T-Zellen nachgewiesen. Diese Befunde deuten auf wichtige Funktionen von Mizl hin, die nicht unmittelbar mit der Komplexbildung mit Myc zu verbinden sind. Diese Fragen werden von unserem Kollaborationspartner Tarik Möröy, der jetzt das Institut de recherches cliniques de Montreal (IRCM) leitet, weiter verfolgt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2003). Mizl is required for early embryonic development during gastrulation. Mol Cell Biol 23, 7648-7657
Adhikary, S., Peukert, K., Karsunky, H., Lutz, W., Elsässer, H. P., Möröy, T., and Eilers, M.
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(2006). Myc regulates keratinocyte adhesion and differentiation via complex formation with Mizl. J Cell Biol 772, 139-149
Gebhardt, A., Frye, M., Herold, S., Benitah, S. A., Braun, K., Samans, B., Watt, F. M., Elsasser, H. P., and Eilers, M.
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(2007) Transactivation by Mizl is required for TGF-ß-dependent signal transduction in the epidermis. Journal of Cell Science, 120:2586-93
Gebhardt, A., Kosan C., Herkert, B., Möröy, T., Lutz, W., Eilers, M. and Elsässer, H.P.
