Reaktivierung von mutiertem p53 durch Adaptoren

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Judith Roth-Dobbelstein
• Mitantragsteller: Professor Dr. Matthias Dobbelstein
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2004
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5333558

Das Tumorsuppressorgen p53 ist Gegenstand der häufigsten genetischen Veränderung, die man in malignen Tumoren des Menschen findet. p53 wirkt als Transkriptionsfaktor und aktiviert bestimmte Promotoren. Dazu wirken drei Domänen des Proteins zusammen: Die zentrale Domäne interagiert mit der DNA, die N-terminale Domäne tritt mit der Transkriptionsinitiationsmaschinerie in Wechselwirkung, und die C-terminale Domäne vermittelt die Zusammenlagerung von je vier p53-Molekülen zu einer funktionellen Einheit. Die weitaus meisten p53-Mutationen in Tumoren betreffen die zentrale Domäne und interferieren mit der DNA-Bindung. Dagegen bleiben die Funktionen der Transaktivierung und der Oligomerisierung intakt. Bisherige Versuche zur Wiederherstellung der vollen p53-Aktivität in solchen Tumorzellen führten noch nicht zu therapeutisch verwertbaren Ergebnissen. Im Rahmen dieses Projektes soll untersucht werden, ob sich mutiertes p53 durch Adaptor-Proteine reaktivieren läßt. Der Adaptor bindet an die DNA p53-responsiver Promotoren, gleichzeitig kann er mit der Oligomerisierungsdomäne des mutierten p53 interagieren. So wird mutiertes p53 an diese Promotoren herantitriert und kann über seine N-terminale Domäne die Transkription aktivieren. Ziel dieses Ansatzes ist es, eine selektive Wachstumshemmung bei Tumorzellen mit mutiertem p53 zu erreichen. Die Charakterisierung eines solchen Adaptorproteins sowie die Evaluation seiner biologischen Wirkung sind Gegenstand des Projektes. Durch eine ähnliche Strategie soll auch versucht werden, ein tumor-spezifisch wachsendes Adenovirus zu konstruieren. Hierbei wird ein Adaptor verwendet, um mutiertes p53 an frühe Adenovirus-Promotoren heranzutitrieren. So bliebe die Expression der nachgeschalteten Virusgene und damit auch die Virusreplikation auf Tumorzellen mit mutiertem p53 beschränkt. Ziel ist es auch hier, diesen Ansatz grundsätzlich zu evaluieren um damit erste Voraussetzungen für einen künftigen therapeutischen Einsatz zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Dänemark