Langerin-Rezeptor adressierende Chimären (LangTACs) für den Langerhans Zell-spezifischen Abbau extrazellulärer Proteine

• Antragsteller: Dr. Benedikt Schwarze
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Biophysik ; Pharmazie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 532926150

Um mehr krankheitsrelevante Proteine, die aber traditionell mit Medikamenten schwer behandelbar sind, zu adressieren, wurde der Ansatz des gezielten Proteinabbaus (Targeted Protein Degradation, TPD) entwickelt. Dieser Abbau von Proteinen erwies sich in vielen Fällen als effizienter bei der Beseitigung pathogener Proteine in einer Krankheitssituation als die Hemmung durch (kleine) Moleküle oder Antikörper. Daher haben molekulare Plattformen für den Proteinabbau, wie die auf Proteolyse abzielenden Chimären (PROTACs), die Arzneimittelforschung revolutioniert. Diese Chimären machen sich dafür das zytosolische Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) zunutze. Der Ansatz ist jedoch weitgehend auf intrazelluläre Proteine beschränkt, während das außerzelluläre Proteom unerreichbar bleibt. Kürzlich wurde das Konzept der TPD auf den extrazellulären Bereich ausgedehnt, indem auf Lysosom-abzielende Chimären (LYTAC) entwickelt wurden, die zellmembranassoziierte oder sezernierte Proteine außerhalb der Zelle über geeignete Endozytose-vermittelnde Rezeptoren in den autophagisch-lysosomalen Weg (ALP) leiten. Somit stellt die LYTAC-Plattform eine weitere Revolution in der Arzneimittelforschung dar. Die ersten Beispiele dieser Art zeigten nicht nur das Potenzial dieses Ansatzes, sondern auch, dass die Selektivität und der Zielbereich der verschiedenen Abbauwege darauf drängen, mehr Rezeptoren für den lysosomalen Abbau zu kooptieren, was zu einer höheren Gewebeselektivität oder Abbaueffizienz führt. Hier setzt das beschriebene Projekt an: Ziel ist es, den Endozytose-vermittelnden C-Typ-Lektin-Rezeptor (CLR) Langerin als Zielrezeptor für den extrazellulären Proteinabbau zu etablieren. Langerin wird zellspezifisch auf Langerhans-Zellen (LCs) exprimiert, einer Untergruppe der dendritischen Zellen des Immunsystems, die hauptsächlich die Epidermis der Haut besiedeln. Ein kürzlich entwickelter selektiver glykomimetischer Ligand aus kleinen Molekülen bildet die Grundlage für eine neue LYTAC-Plattform. Diese neue Strategie würde es ermöglichen, die Möglichkeiten der LYTAC-Plattform auf Immunzellen der Haut auszuweiten. Auf diese Weise könnte eine hohe Zelltypspezifität erreicht werden, die bisher nur für Leberzellen mit ihrem leberspezifischen Asialoglykoprotein-Rezeptor denkbar war. Die Tatsache, dass die Haut über topische Anwendungen leicht zugänglich ist, umgeht zudem viele pharmakokinetische Probleme, die bei der systemischen Verabreichung von Medikamenten auftreten. Um die genannten Ziele zu erreichen, werden mehrere Aspekte des Systems untersucht, um den Konzeptnachweis für diesen Ansatz zu erbringen: i) Synthese der Chimären, die für Langerin selektiv sind, ii) Bestimmung der Wirksamkeit der zellulären Aufnahme der neuen Chimären und einfacher Proteintestsysteme, iii) Abbau therapeutisch relevanter Proteine aus dem extrazellulären Bereich.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Österreich
• Gastgeber: Professor Dr. Christoph Rademacher