Entwicklung Multivalenter Liganden für den Myeloiden C-Typ Lektin Rezeptor DC-SIGN unter Berücksichtigung Thermodynamischer Design-Prinzipien

• Antragsteller: Professor Dr. Jonathan Cramer
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 532758733

Die Interaktion viraler Glykoproteine mit dem myeloiden C-Typ Lektin Rezeptor DC-SIGN kann die Infektion bestimmter Immunzellen begünstigen und die Ausbreitung infektiöser Viruspartikel über das lymphatische System vermitteln. Eine pathologische Funktion dieser Rezeptoren wurde unter anderem für Infektionen mit den Erregern SARS-CoV-2, Ebola, HIV, Zika und Dengue beschrieben. Kohlenhydrat-basierte Verbindungen, die die Interaktion dieser Viren mit DC-SIGN verhindern, stellen daher eine vielversprechende Strategie zur Entwicklung breit wirksamer antiviraler Wirkstoffe dar. Durch die Adressierung der im Genom des Wirts konservierten Rezeptoren könnten diese Substanzen eine pharmakologische Therapieoption zur Eindämmung zukünftiger viraler Infektionskrankheiten mit pandemischem Potential darstellen. Dieses Projekt verfolgt die Entwicklung oligovalenter Liganden für DC-SIGN, die mehrere Bindestellen des homotetrameren Rezeptors simultan adressieren können. Die besondere Schwierigkeit für das Design solcher Moleküle liegt in der Auswahl der chemischen Linker-Strukturen, die das zentrale Gerüst des oligovalenten Liganden und das glykomimetische Bindungsepitop zur Adressierung der DC-SIGN Bindestelle verbinden. Die Verwendung von flexiblen Linkern ist üblicherweise mit einer erheblichen Reduktion der Bindungsaffinität durch die Einschränkung konformationeller Freiheitsgrade verbunden. In diesem Projekt steht die Synthese maßgeschneiderter rigider Linker im Mittelpunkt. Die Bindung der Moleküle soll im Anschluss mit Hilfe einer Analyse der Bindungsthermodynamik charakterisiert werden, um so Aufschluss über die zugrunde liegenden Triebkräfte der Interaktionen zu erhalten und neue Konzepte zum Design oligovalenter Liganden zu erschließen. Um Aufschluss über die Wirksamkeit der so erhaltenen Moleküle zu erhalten, sollen sie weiterhin in biologischen Zellmodelle für virale Infektionen untersucht werden. Die in dieser Studie entwickelten oligovalenten Glykomimetika vereinigen die Vorteile monovalenter Kohlenhydrat-Analoga und komplexer polyvalenter Systeme. Neben einer hohen Selektivität und verbesserten Bindungsenthalpie können durch eine zielgerichtete Präsentation der Bindungsepitope abträgliche entropische Strafen minimiert und multivalente Effekte zur Steigerung der Bindungsaffinität ausgenutzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen