Rolle der Sekretin aktivierten Darm-Braunes Fett-Gehirn Achse in der Kontrolle der Nahrungsaufnahme

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Uwe Firzlaff; Professor Dr. Martin Klingenspor; Dr. Katharina Schnabl
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 532683878

Die endokrine Wirkung des vor 120 Jahren entdeckten Darmhormons Sekretin war zunächst auf den Gastrointestinaltrakt beschränkt. Inzwischen sind verschiedene Effekte von Sekretin in anderen Organen bekannt. Wir identifizierten Sekretin als physiologischen Vermittler der mahlzeitenassoziierten Thermogenese im Braunen Fettgewebe (BAT). Die prandiale Freisetzung von Sekretin induziert BAT-Thermogenese, welche zur Beendigung einer Mahlzeit führt und damit eine Rolle bei der Regulierung von Hunger und Sättigung spielt. Dies deutet auf eine regulierende Funktion des BAT hin, welche über seine Rolle als reines kataboles Heizorgan hinausgeht. Funktionales BAT, nämlich UCP1, ist essentiell für die Wirkung von Sekretin auf die Nahrungsaufnahme. Umgekehrt führt eine antikörperbasierte Neutralisierung von endogenem Sekretin zu einem verminderten mahlzeitenassoziierten Anstieg der BAT-Temperatur und zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme, was zur Etablierung einer Darm-BAT-Hirn-Achse führte. Dies steht jedoch im Widerspruch zu einer früheren Studie, die zeigte, dass die anorexigene Wirkung von Sekretin zentral über den Sekretinrezeptor in hypothalamischen Neuronen vermittelt wird. Wir wollen daher den relativen Beitrag der zentralen sowie der direkten Wirkung von Sekretin auf die mahlzeitenassoziierte BAT-Thermogenese und der anschließenden Sättigung mittels konditionaler Knockout-Modelle des Sekretinrezeptors bestimmen. Dies ermöglicht uns, die Auswirkungen einer zellspezifischen Ablation des Sekretinrezeptors entweder in BAT oder in hypothalamischen Neuronen auf das Fressverhalten, die Energiebilanz und Adipositas zu vergleichen. Des Weiteren ist der Mechanismus der BAT-Gehirn Kommunikation nicht bekannt. Die Aufklärung des afferenten Informationsflusses von BAT zum Gehirn wird das Verständnis der Darm-BAT-Hirn-Achse vervollständigen. Im Prinzip kann die Signalübertragung über drei verschiedene Mechanismen erfolgen: Konvektive Wärmeübertragung durch die Blutzirkulation, neuronale Übermittlung und endokrine Botenstoffe, sog. Batokine. Auch wenn bisherige Daten die Wärme als Signal nahelegen, werden physiologische Prozesse häufig über komplementäre und redundante Wege gesteuert. Es gibt mehrere Hinweise darauf, dass auch afferente sensorische Nerven und Batokine beteiligt sind. Wir versuchen hier, die Beteiligung dieser Wege zu entschlüsseln. Im Menschen, wird die durch Sekretin vermittelte BAT-Aktivierung mit einer gesteigerten Sättigung, einer verzögerten Motivation zur erneuten Nahrungsaufnahme und einer verringerten zentralen Reaktion auf appetitliche Nahrungsmittel assoziiert. Somit beeinflusst Sekretin auch die hedonische Regulierung der Nahrungsaufnahme. Während das homöostatische System auf entleerte Energiespeicher reagiert, wird das hedonische System durch den Belohnungswert von schmackhaften Nahrungsmitteln gesteuert. Daher wollen wir unser Verständnis der Rolle von Sekretin bei der homöostatisch und hedonisch gesteuerten Nahrungsaufnahme vertiefen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Harald Luksch