Rolle des Cytokins Cardiotrophin-1 in der Entwicklung der Herzinsuffizienz
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Hypertrophie des Herzmuskels spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese vieler Herzerkrankungen. Sie ist einerseits adaptiv kompensatorisch, kann aber auch Ursache einer progredienten Dysfunktion sein. Einer der potentesten Hypertrophie-induzierenden Faktoren ist das Cytokin Cardiotrophin-1 (CT-1). Die im ersten Antragszeitraum durchgeführten in vitro Untersuchungen an rekonstituiertem Herzgewebe der Ratte belegten, dass eine chronische Exposition gegenüber CT-1 zu einer deutlichen Abnahme der Kraftentwicklung des Herzgewebes führt. Die parallel durchgeführten klinischen Studien zeigten außerdem, dass CT-1 im insuffizienten menschlichen Myokard vermehrt exprimiert wird. Unsere Befunde lassen vermuten, dass die erhöhte CT-1-Expression zur Krankheitsentwicklung beitragen kann. Dem steht der Nachweis eher protektiver Wirkungen von CT-1 unter bestimmten experimentellen Bedingungen entgegen. Ziele: Um die Wirkungen von CT-1 auf Kardiomyozyten besser zu verstehen, wurden Veränderungen im Proteinexpressionsmuster (Proteom) charakterisiert. Ferner wurde untersucht, ob die Hypoxie ein möglicher Faktor ist, der die Expression von CT-1 induziert. Bei der Proteomanalyse von Herzmuskelzellen, die mit CT-1 behandelt wurden, fand sich in Vergleich zu unbehandelten Kontrollzellen eine Induktion von Proteinen aus der Familie der Hitzeschockproteine. Diese erfüllen im Herzmuskel bekanntlich adaptive, protektive Funktionen. Im Weiteren wurden Mechanismen untersucht, die für die vermehrte Expression von CT-1 im insuffizienten Herzgewebe gegenüber gesunden Herzen verantwortlich sein können. In wfro-Untersuchungen an isolierten Herzmuskelzellen der Ratte zeigten, dass Hypoxie solch ein Mechanismus/Stimulus ist. Involviert sind wahrscheinlich sog. Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren der HIF-Familie. In Herzgewebeproben von Patienten mit einer Herzinsuffizienz auf dem Boden einer ischämischen oder dilatativen Cardiomyopathie, die im Vergleich zu gesunden Spenderherzen erhöhte CT-1-Spiegel aufwiesen, wurden Hinweise auf eine chronische Aktivierung der HIF-Transkriptionsfaktoren gefunden. Diese Befunde unterstützen die Hypothese, dass eine chronische Hypoxie in hypertrophierten, insuffizienten Herzen HIF-vermittelt zu einer Aktivierung von CT-1 führen kann. Techniken der Proteomanalyse führten zur Identifizierung von Hitzeschockproteinen als ein protektiver Mechanismus von CT-1. Diese Studie liefert darüber hinaus den ersten Hinweise, dass CT-1 einer Hypoxie- und HIF-abhängigen Regulation unterliegt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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