Kontrollpunkte, welche die Stammzellfunktion und den Organerhalt in Antwort auf Telomerdysfunktion hemmen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen der Alterung kommt es zu einer Anhäufung molekulare Schäden in Zellen. Hierzu zählt unter anderem die Anhäufung von Schäden der Erbinformation, der DNA. Die Verkürzung der Telomere ist ein Mechanismus, der zur Induktion von DNA Schäden in alternden Zellen beiträgt. In Antwort auf DNA Schäden werden Kontrollpunkte aktiviert, die zum Proliferationsverlust (Seneszenz) oder zum Absterben (Apoptose) von Zellen führen. Inwieweit die Anhäufung von DNA Schäden und die daraus resultierende Aktivierung von Kontrollpunkten zur Alterung von Geweben führt, ist derzeit nicht genügend verstanden. Die Untersuchung dieser Frage stand im Mittelpunkt dieses Projektes und konzentrierte sich insbesondere auf die Auswirkungen von DNA Schäden und die Aktivierung von Kontrollpunktgenen auf den Erhalt von Stammzellen und die Auswirkungen auf den Erhalt von Organen und Geweben. Die Arbeiten haben unser Verständnis zur Rolle von Kontrollpunktgenen in der Alterung grundlegend verbessert. Überraschend war insbesondere die Identifizierung von neuen Kontrollpunkgenen, die den Erhalt und die Funktion hämatopoetischer Stammzellen im Kontext von DNA Schädigung und Altern einschränken. Die Arbeiten zeigten, dass DNA Schädigung induzierte Differenzierung einen neuartigen Kontrollpunkt darstellt, der in dieser Weise in HSZs bislang nicht beschrieben wurde. Durch die Induktion der Differenzierung verlieren HSZs in Antwort auf DNA Schäden ihre Selbsterneuerungskraft und werden zu kurzlebigen Vorläuferzellen und somit aus dem Pool der Stammzellen eliminiert. Die erzielten Ergebnisse zeigen Perspektiven für translationale Forschungsprojekte auf, die auf eine Hemmung oder Aktivierung von Kontrollpunktgenen in hämatopoetischen Zellen in Antwort auf DNA Schädigung zielen und damit auf eine Verbesserung von Immunfunktionen oder eine verbesserte Hemmung von Leukämie-Entwicklung im Alter.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Batf defines a differentiation checkpoint limiting hematopoietic stem cell self-renewal in response to DNA damage. Cell 2012, 148:1001-14
Wang J, Sun Q, Morita Y, Jiang H, Groß A, Lechel A, Hildner K, Guachalla LM, Gompf A, Hartmann D, Schambach A, Wüstefeld T, Schrezenmeier H, Hofmann WK, Nakauchi H, Ju Z, Kestler HA, Zender L, Rudolph KL
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Telomere dysfunctional environment induces loss of quiescence and inherent impairments of hematopoietic stem cell function. Aging Cell. 2012, 11:449-55
Song Z, Zhang J, Ju Z, Rudolph KL
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Transient telomere dysfunction induces chromosomal instability and promotes carcinogenesis. J Clin Invest. 2012; 122:2283-8
Begus-Nahrmann Y, Hartmann D, Kraus J, Eshraghi P, Scheffold A, Grieb M, Rasche V, Schirmacher P, Lee HW, Kestler HA, Lechel A, Rudolph KL
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Clonal analysis unveils self-renewing lineagerestricted progenitors generated directly from hematopoietic stem cells. Cell. 2013; 154:1112-26
Yamamoto R, Morita Y, Ooehara J, Hamanaka S, Onodera M, Rudolph KL, Ema H, Nakauchi H
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Loss of p53 in Enterocytes Generates an Inflammatory Microenvironment Enabling Invasion and Lymph Node Metastasis of Carcinogen-Induced Colorectal Tumors. Cancer Cell. 2013; 23:93-106
Schwitalla S, Ziegler PK, Horst D, Becker V, Kerle I, Begus-Nahrmann Y, Lechel A, Rudolph KL, Langer R, Slotta-Huspenina J, Bader FG, Prazeres da Costa O, Neurath MF, Meining A, Kirchner T, Greten FR
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Gadd45a regulates hematopoietic stem cell stress responses in mice. Blood. 2014; 123:851-62
Chen Y, Ma X, Zhang M, Wang X, Wang C, Wang H, Guo P, Yuan W, Rudolph KL, Zhan Q, Ju Z
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p21 promotes sustained liver regeneration and hepatocarcinogenesis in chronic cholestatic liver injury. Gut. 2014; 63:1501-12
Marhenke S, Buitrago-Molina LE, Endig J, Orlik J, Schweitzer N, Klett S, Longerich T, Geffers R, Sánchez Muñoz A, Dorrell C, Katz SF, Lechel A, Weng H, Krech T, Lehmann U, Dooley S, Rudolph KL, Manns MP, Vogel A
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Quiescent hematopoietic stem cells with short telomeres accumulate genomic damage but are blocked from hematopoietic activation by senescence and apoptosis. Blood 2014, 124:3237-40
Wang J, Lu X, Klein C, Rudolph KL
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Wip1 deficiency impairs haematopoietic stem cell function via p53 and mTORC1 pathways. Nat Commun. 2015; 6:6808
Chen Z, Yi W, Morita Y, Wang H, Cong Y, Liu JP, Xiao Z, Rudolph KL, Cheng T, Ju Z
