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Projekt
Motilitätsübergänge von Krebszellen als Voraussetzung für die Bildung von primären und metastatischen Tumoren
Fachliche Zuordnung
Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513752256
Pathologische Veränderungen, wie Neoplasien, führen zu morphologischen Veränderungen, die Zell-Unjamming unterstützen. Durch das Unjamming maligner Zellen wird ein früher Motilitätsübergang induziert, der es den Krebszellen ermöglicht, kollektiv im menschlichen Körper zu streuen. Wir haben kürzlich gezeigt, dass das Unjamming das Risiko für die Entstehung von Fernmetastasen signifikant erhöht. Das fibrotische Stroma wirkt als Tumorpromotor und kann das Unjamming der Zellen begünstigen. Basierend auf unseren Studien zu Karzinomen nehmen Krebszellcluster in Tumoren einen hybriden Zustand an, bei dem vorwiegend weiche, motile Zellen Regionen mit erhöhter Flüssigkeit des Gewebes bilden. Andere Bereiche zeigen weitgehend steife, fixierte Zellen. Zusammen bilden diese Zellen einen neuen, paradoxen Gewebezustand, bei welchem der Tumor einerseits den mechanischen Widerstand eines Festkörpers aufweist und so das umliegende gesundes Gewebe verdrängt, andererseits aber auch die Mobilität wie in einer Flüssigkeit aufweist, um die Zellmigration zu ermöglichen. Es ist dabei unklar, wie Unjamming die Fluidität, Heterogenität und den soliden Stress im Tumorgewebe moduliert. Neue Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Ausbreitung zirkulierender Tumorzellen insbesondere vom Unjammig abhängen kann. Wir konstruierten und nutzen ein Mikrofluidikmodell auf Basis einer dezellularisierten Gewebematrix und ahmen damit das Gefäßsystem der Leber nach. Dieses Modell dient der Bestimmung der mechanischen MRE-Signatur des Unjamming in Bezug auf Fluidität, mechanische Heterogenität und soliden Stress. Wir untersuchen die Hypothese, dass die Übergänge zwischen Unjamming und Jamming von malignen Zellen kollektive zelluläre Voraussetzungen sind, welche es den malignen Zellen ermöglichen, aus der Extrazellulärmatrix (ECM) in das Gefäßsystem zu entkommen und sich in der ECM eines Zielorgans einnisten zu können. Wir beabsichtigen, unser kürzlich hergeleitetes Unjamming-Zustandsdiagramm zu nutzen, um das Unjamming mikroskopisch zu verfolgen und es mit der entsprechenden MRE-Signatur im Gewebe zu korrelieren. Hierfür werden wir Tumorproben aus humanen Pankreas- und Leberresektaten verwenden. Nach der Etablierung unserer mikrofluidischen Kammer im Rahmen des Arbeitspakets 1 werden die folgenden Arbeitspakete dieses Modell nutzen. Wir werden verschiedene Aspekte in Abhängigkeit vom Prozess des Unjamming messen: Im Arbeitspaket (AP) 2 das Aggregations-/ Wachstumsverhalten von malignen Zellen in unserem Modell, im AP 3 das Aggregations-/ Wachstumsverhalten im mit humaner ECM präparierten Modell und im AP 4 untersuchen wir die Zellausbreitung im mit in ECM eingebetteten Zellaggregaten präparierten Modell. Wir werden heterogene primäre Tumorzellen verwenden, um Zellphänotypen zu bestimmen, die das Entweichen der malignen Zellen aus dem Tumorgewebe und Einnisten im Metastasierungsgebiet begünstigen. Diese Untersuchungen werden mit Tabletop-MRE-Messungen im AP 5 korreliert.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
