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Projekt
Pyroptotischer Zelltod in übermäßig belasteten parodontalen Ligamentzellen - ein möglicher Mechanismus für hyperinflammatorische Reaktionen?
Antragsteller
Professor Dr. Collin Jacobs
Fachliche Zuordnung
Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530363282
Mechanische Kräfte die während einer kieferorthopädischen Behandlung appliziert werden, lösen eine aseptische, transiente Entzündungsreaktion in Zellen des parodontalen Ligaments (PdL) aus. Das PdL befindet sich zwischen dem Zahn und dem Alveolarknochen. Hyperinflammatorische Mechanoreaktionen des PdLs, gefolgt von beeinträchtigten nachgeschalteten Prozessen, einschließlich dem Gewebe- und Knochenumbaus, erhöhen die Wahrscheinlichkeit von kieferorthopädischen Risiken wie Zahnwurzelresorptionen oder Zahnverlust. Die zugrunde liegenden Mechanismen und damit die potenziellen Ziele für die Entwicklung klinischer Interventionsstrategien sind jedoch noch nicht ausreichend erforscht. Ursprünglich als Mechanismus der Pathogenabwehr charakterisiert, wurden die Aktivierung des Inflammasoms und die anschließende Pyroptose kürzlich auch als Teil der PdL-Mechanoresponse diskutiert. Aufgrund jüngster Vorstudien meiner Forschungsgruppe stellen wir die Hypothese auf, dass einer übermäßigen pro-inflammatorischen Mechanoreaktion eine Inflammasom-Aktivierung und der pyroptotischer Zelltod zugrunde liegen könnten. Darüber hinaus deuten vorläufige Ergebnisse darauf hin, dass der Wachstumsdifferenzierungsfaktor GDF15 ein potenzieller Modulator bei der Inflammasom-/Pyroptose-bedingten Hyperinflammation ist. GDF15 steht in engem Zusammenhang mit der Regulierung von Entzündungsprozessen, insbesondere mit der Mechanoresponse von PdL-Zellen, wie eigene Studien zeigen. Durch die Anwendung eines umfassenden Setups von In-vitro- und In-vivo-Analysen wollen wir (1) die Rolle der Inflammasom-Aktivierung und der Pyroptose bei hyperinflammatorischen Mechanoreaktionen von PdL-Fibroblasten bestimmen und (2) die spezifische Rolle von GDF15 in diesem Zusammenhang identifizieren. Wir werden uns speziell auf die Auswirkungen der durch Adipositas verursachten Hyperlipidämie konzentrieren, die nach unseren eigenen Studien ebenfalls ein Mechano-Hyperinflammation fördert. Zu den eingesetzten Analysen gehören insbesondere RNA-Profiling auf der Grundlage von Hochdurchsatz-Sequenzierung, proteomische und sekretomische Analysen, morphologische Untersuchungen und funktionelle Validierungen in Co-Kulturen. Die Rolle von GDF15 wird mit Hilfe eines spezifischen Gen-Knockouts untersucht. Insgesamt wird die Studie einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung von Regulationsmechanismen bei hyperinflammatorischen Mechanoreaktionen leisten und damit neue Wege für zukünftige personalisierte therapeutische Ansätze eröffnen. Aufgrund der vielfältigen immunregulatorischen Funktionen von GDF15 in einer Vielzahl von Geweben wird diese Studie darüber hinaus neue multidisziplinäre Einblicke in die Funktionalität von GDF15 bieten.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
