Untersuchung der Rolle von MAPKAP Kinasen in der E-Protein abhängigen Genexpression
Zusammenfassung der Projektergebnisse
MK-3/3pK gehört zur Gruppe der MAPKAP ((MAPK)-activated protein)-Kinasen, die durch Mitglieder der MAP (mitogen-activated protein)-Kinasen aktiviert werden und deren physiologische Funktion zum Beginn des Projekts nur wenig definiert war. Im Projekt sollten zunächst regulative Aspekte von MK-3/3pK in Bezug auf den aktivitäts-abhängigen Kernexport untersucht werden um dann auf die physiologische Relevanz von verschiedenen in vorarbeiten identifizierten MK-3/3pK Interaktionspartnern zu fokussieren, wobei die besondere Aufmerksamkeit der E-Protein gesteuerten Genexpression in Muskelzellen sowie der Funktion der Kinase als Regulator von Polycomb Proteinen galt. Folgende wichtige Erkenntnisse konnten in den verschiedenen Projekteilen gewonnen werden: a) Die Stimulus spezifische Aktivität von MK-3/3pK wird über deren Lokalisation reguliert. Mitogenaktivierte MK3/MK-3/3pK verbleibt länger im Zeilkern und kann dort nukleäre Substrate phosphorylieren, b) eine postulierte MEK5/ERK5/3pK Kinasekaskade als Regulator der Muskelzelldifferenzierung konnte nur für MEK5 und ERK5 verifiziert werden, nicht jedoch für MK-3/3pK, c) MK-3/3pK scheint eine Rolle in der Proliferationskontrolle zu spielen wobei hier eine Interaktion mit so genannten Polycomb Proteinen wichtig zu sein scheint. Damit wurde erstmals eine Verbindung des MAPK Signalnetzwerks mit dem Polycomb Genrepressionssystem aufgezeigt, d) Erste Ergebnisse deuten auf eine Funktion von MK- 3/3pK in der Regulation eines weiteren transkriptionell aktiven Faktors hin, dem Transkriptionsfaktor NF-kappaB. Mit diesen Befunden wurden vollkommen neue mechanistische Zusammenhänge in der Transkriptionskontrolle durch MAP Kinasen, vermittelt über die Kinase MK-3/3pK aufgedeckt, die in eigenständigen Projekten weiter verfolgt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2001) Extracellular signal regulated kinase 5 (ERK5) is required for the differentiation of muscle cells. EMBO reports, 2, 829-834
Dinev, D., Jordan, B., Neufeld, B., Lee, J.D., Lindemann, D. Rapp, U.R., and Ludwig, S.
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(2004) Mitogen-activated 3p kinase is active in the nucleus. Exp Cell Res, 299, 101-109
Zakowski, V,, G. Keramas, K. Kilian, U.R. Rapp, and S. Ludwig
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(2005) MAPKAP kinase MK-3/3pK phosphorylates and regulates chromatin association of the polycomb group protein Bmil. J Biol Chem, 280, 5178-5187
Voncken, J.W., H. Niessen, B. Neufeld, U. Rennefahrt, V. Dahlmans, N. Kubben, B. Holzer, S. Ludwig, and U.R. Rapp
