Endotheliales KIT Signalling nach Herzinfarkt

• Antragsteller: Professor Dr. Kai Christoph Wollert
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530210503

Beim Herzinfarkt kommt es zu einer massiven Schädigung der koronaren Mikrozirkulation mit vaskulärer Desintegration und kapillärer Rarefizierung. Binnen weniger Tage entsteht im Infarktareal ein neues Gefäßsystem, welches hilft das Ausmaß der Narbenbildung und des linksventrikulären Remodellings zu begrenzen. Parakrin agierende Wachstumsfaktoren spielen eine zentrale Rolle bei der Regulation der Angiogenese nach Infarkt. Im Vorläuferprojekt haben wir das von Monozyten und Makrophagen sezernierte Zytokin Meteorin-like (METRNL) als neuen Angiogenesefaktor und hochaffinen Liganden des endothelialen KIT Rezeptors identifiziert. Wir konnten zeigen, dass sowohl KIT(+) als auch KIT(-) Endothelzellen (ECs) zur Kapillarisierung des Infarktareals beitragen. In Metrnl-defizienten Mäusen war selektiv die Expansion KIT(+) ECs im Infarktareal aufgehoben und die Tiere entwickelten eine schwere Herzinsuffizienz. Unsere single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) Analysen identifizieren KIT(+) ECs als eine stark aktivierte Zellpopulation nach Infarkt. Wir schlussfolgern, dass KIT eine für die Wundheilung maßgebliche EC Population markiert und postulieren, dass KIT, zusammen mit einem von uns vermuteten Korezeptor (s.u.), die Expansion und Aktivierung dieser EC Population induziert. Beide Hypothesen wollen wir in unserem Projekt untersuchen. Um die Bedeutung des endothelialen KIT Rezeptors für die Angiogenese und Wundheilung nach Herzinfarkt direkt zu analysieren, haben wir Kitfl/fl Mäuse generiert, in denen wir vor Induktion eines Infarkts Kit selektiv in ECs ausschalten wollen. Im Weiteren planen wir sequenzielle scRNA-seq Analysen in Metrnl-defizienten und EC-selektiv Kit defizienten Mäusen, um den Einfluss von METRNL und KIT auf die Komposition des EC Kompartiments zu charakterisieren und METRNL und KIT-aktivierte Zielgene nach Infarkt zu identifizieren. Hierbei interessiert uns vor allem, ob METRNL und KIT die Infarktheilung auch über angiokrine Wachstumsfaktoren beeinflussen. Aktuelle Beobachtungen unserer Gruppe zeigen, dass nicht alle KIT-exprimierenden Zelltypen auf METRNL ansprechen und deuten darauf hin, dass es einen Korezeptor gibt, der KIT(+) ECs METRNL-responsiv werden lässt. In einer bioinformatischen Analyse haben wir einen Korezeptorkandidaten in KIT(+) ECs entdeckt, der neben KIT für die METRNL-vermittelten angiogenetischen Effekte erforderlich zu sein scheint. Wir wollen die vermutete Interaktion von METRNL und/oder KIT mit diesem Korezeptor auf molekularer Ebene verstehen und die Bedeutung des Korezeptors für Angiogenese und Wundheilung nach Infarkt in einem loss-of-function Mausmodell untersuchen. Die geplanten Untersuchungen versprechen ein besseres Verständnis kardialer EC Heterogenität und ihrer Bedeutung für vaskuläre Reparaturprozesse nach Herzinfarkt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen