Kooperative Regulation der neuronalen Autophagie durch den Sigma-1-Rezeptor und das Wolfram Syndrom-verursachende Wolframin

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Behl
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530063157

Wolfram-Syndrom (WS) ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die durch Mutationen im Wolframin 1-Gen (WFS1) ausgelöst wird und zu Optikusatrophie, Taubheit und Diabetes mellitus führt. Patienten werden ca. 35 Jahre alt und versterben an Atem- oder Schluckinsuffizienz. Bisher steht keine mildernde Therapie zur Verfügung. Wir konnten kürzlich zeigen, dass die Interaktion zwischen dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) und Mitochondrien über die MAM (für Mitochondrium-assoziierte Membran) gestört ist und zu funktionellen Schäden der Mitochondrien führt. Unsere Daten deuten darauf hin, dass eine Verbesserung der Mitochondrienfunktion die zellulären Schäden behebt. Der Sigma-1 Rezeptor (S1R) ist ein Transmembranprotein, das konzentriert in der MAM lokalisiert ist. Er interagiert mit verschiedenen Proteinen, die am Transfer von Ca2+ vom ER zum Mitochondrium beteiligt sind und damit die mitochondriale Funktion verbessern. Wir konnten zeigen, dass die Aktivierung des S1R durch PRE-084 die Funktionen der MAM verbessert und die pathologischen Veränderungen in WS Modellen aufhebt. Die Behandlung mit PRE-084 verbesserte den Ca2+-Transfer und die mitochondriale Respiration. Zudem wurde der autophagische Phenotyp und das pathologische Verhalten in zwei genetischen Tiermodellen verbessert. Wir konnten in der Tat verschieden Interaktoren von WFS1 identifizieren, die bereits mit dem Prozess der Autophagie/Mitophagie assoziiert sind. In diesem Projekt untersuchen wir die molekularen Mechanismen, über die WFS1 und S1R die neuronale Autophagie regulieren. Unter Verwendung von zellulären und Tiermodellen von WS analysieren wir die Funktion von WFS1 bei der Bildung von Autophagosomen und dessen Fusion mit Lysosomen. Zudem untersuchen wir die Funktion der WFS1-Interaktoren im Prozess der Autophagie. In einem translationalen Ansatz wird der Einfluss von neuen, S1R-spezifische Agonisten in Modellen des WS untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Benjamin Delprat