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Projekt
Dynamik von primären Zilien bei der Bestimmung der neuralen Vorläuferzellen-Erhaltung während der Gehirn-Entwicklung
Antragsteller
Professor Jay Gopalakrishnan, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Entwicklungsbiologie
Entwicklungsbiologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503306912
Das primäre Zilium ist entscheidend für die Gehirnentwicklung bei Säugetieren. Dessen Dysfunktion kann zum Beispiel eine kongenitale Mikrozephalie, d.h. eine Entwicklungsstörung des Gehirns, bei der der Pool der neuralen Vorläuferzellen vorzeitig ausgeschöpft ist, verursachen. Während der Entwicklung des Neokortexes bei Säugetieren expandieren die selbst-erneuernden neuralen Vorläuferzellen ihre Population durch symmetrische Teilungen, die in einem eingespielten Zilium-Abbau und -Aufbau-Programm organisiert ablaufen. Wie allerdings dieser zeitgerechte Zilium-Abbau, und wie die Zilium Dynamik das Schicksal, die Signal-Kontrolle und die Aufrechterhaltung der neuralen Vorläuferzellen bestimmt, ist unbekannt. Neurale Vorläuferzellen bauen ihre primären Zilien dynamisch auf und wieder ab, und dies ist eng mit dem Zellzyklus-Ende (G1-G0) und, respektive, mit dem Wieder-Eintritt (G1-S-M) verbunden. Andererseits fungiert eine Verzögerung oder ein Defekt im Zilium-Abbau als Bremse, hält die Zellen in der G0/G1 Phase fest und verhindert vorübergehend das Fortschreiten des Zellzyklus. Das könnte ein geschwindigkeitsbestimmender Schritt in der Regulation der Progression des Zellzyklus und des Schicksals der neuralen Vorläuferzellen im sich entwickelnden Gehirn sein. Wir stellen die Hypothese auf, dass die akkurate Rekrutierung der Zilium-Abbau-Komponenten an der ziliären Basis einen zeitgerechten Abbau des Ziliums gewährleistet, und dies wiederum die Entwicklung des Neuroepitheliums steuert. In diesem Projekt werden wir zuerst die dynamische Lokalisation der Zilium-Abbau-Komponenten in neuralen Vorläuferzellen untersuchen und diese Komponenten dann manipulieren, um die Konsequenzen eines verspäteten Zilium-Abbaus für das Schicksal der Vorläuferzellen zu erforschen. Als zweites werden wir die veränderte Signal-Dynamik, die durch den verzögerten Abbau verursacht wird, analysieren, und zwar mit dem Schwerpunkt auf dem „PDGF-(platelet-derived growth factor) Signalweg“. Letztendlich ist es unser Ziel, zu identifizieren, wie die kontrollierte Dynamik des Ziliums die Erhaltung der neuralen Vorläuferzellen in der Hirngewebe-Struktur in menschlichen Hirn-Organoiden reguliert. Unser Projekt wird molekulare Erkenntnisse liefern, wie die Dynamik der primären Zilien die Organisation des Neuroepitheliums kontrollieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
