Geminin als Mediator zwischen Musterbildung und Proliferation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass das ursprünglich als Replikationsfaktor identifizierte Protein Ceminin eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Cene'xpression spielt. Ceminin funktioniert in enger Assoziation mit dem Chromatin, und interagiert dabei mit der basalen Transkriptionsmaschienerie (TBP, TBPLl), Transkriptionsfaktoren (Hox, Six3), und Chromatln-Remodellingfaktoren (BRGl, Polycomb). Unsere Arbeiten haben gezeigt, das Geminin die Funktion von Entwicklungskontrollgenen der Hox Familie auf mehren Ebenen unterdrückt. Es ist an der repressiven Wirkung der Polycomb-Faktoren beteiligt, und an der Verhinderung der DNA-Bindung durch Hox Proteine. Durch die Zellzyklus angepasste Regulation von Geminin kann eine Koordination von Entwicklungskontrolle und Zellzyklus erfolgen. Das Geminin-Protein wird im Zellzyklus durch gezielte Degradation am Ausgang der Mitose entfernt. Unsere Daten zeigen, dass in Zellen des Huhns Geminin auch durch nukleo-cytoplasmatischen Transfer reguliert wird. In einigen Zellen ist Geminin für die Verhinderung von Re-Replikation essentiell, so z.B. auch während der ersten embryonalen Zellteilungen. Unsere konditionelle Mausmutante hat gezeigt, dass zu Beginn der Entwicklung des cerebralen Kortex Geminin durchaus verzichtbar ist, so dass eine normale Neurogenese initiiert werden kann. Allerdings weist der postnatale Kortex eine Überproduktion von Astrocyten auf. Daraus kann auf einen defekten Übergang von Neuro- zu Gliogenese geschlossen werden. Die Rolle von Ceminin bei Differenzierungsvorgängen kann in diesem Mausmodell in vivo studiert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Luo, L, Yang, X., Takihara, Y., Knoetgen, H. and Kessel, M. (2004). The cell-cycle regulator geminin inhibits Hox function through direct and polycomb-mediated interactions. Nature A27, 749-53.
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Luo, L. and Kessel, M. (2004). Ceminin coordinates cell cycle and developmental control. Cell Cycle 3, 711-4.
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Pitulescu, M., Kessel, M. and Luo, L. (2005). The regulation of embryonic patterning and DNA replication by Ceminin. Cell. Mol. Life Sci 62, 1425-1433.
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Luo, L., Uerlings. Y., Happel, N., Asli, N.S, Knoetgen, H. and Kessel, M. (2007). Regulation of geminin functions by cell cycle dependent nuclear-cytoplasmic shuttling. Mol Cell Biol. 27, 4737-4744.
